mTORC1 controla la cetogénesis inducida por el ayuno y su modulación por el envejecimiento

Área de la Ciencia:

• Biología celular Biología celular.
• Regulación del metabolismo.
• Fisiología Fisiología Fisiología.

Sus antecedentes:

• El objetivo mecánico de la vía del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) regula el crecimiento celular en función de la disponibilidad de nutrientes.
• Si bien se conocen las funciones celulares de mTORC1, su papel in vivo en la fisiología hepática, particularmente durante el ayuno, es menos entendido.
• El papel del hígado en el mantenimiento de la homeostasis incluye la producción de cuerpos cetónicos para obtener energía durante el ayuno.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de mTORC1 en la regulación de la cetogénesis hepática en respuesta al ayuno.
• Para dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales mTORC1 influye en la producción de cuerpos cetónicos.
• Para explorar la conexión entre la señalización de mTORC1, el envejecimiento y la función hepática.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratón con manipulación genética específica del hígado de los componentes de mTORC1 (TSC1, raptor).
• Se evaluó el tamaño del hígado, la producción corporal de cetonas y la expresión génica cetogénica en estados de ayuno y alimentación.
• Investigó la interacción entre mTORC1, PPARα y NCoR1 en la regulación de la cetogénesis.
• Se examinó la señalización de mTORC1 y la cetogénesis en ratones envejecidos.

Principales resultados:

• La pérdida de TSC1 (inhibidor de mTORC1) causó el crecimiento del hígado resistente al ayuno y deterioro de la cetogénesis.
• La pérdida de raptor (componente mTORC1) tuvo efectos opuestos, mejorando la cetogénesis.
• La inhibición de mTORC1 fue esencial para la activación de PPARα inducida por el ayuno y la expresión génica cetogénica.
• La supresión de la cetogénesis reactivada de NCoR1 en condiciones hiperactivas de mTORC1.
• Los hígados envejecidos mostraron deterioro de la cetogénesis relacionado con el aumento de la señalización mTORC1.
• La inhibición de mTORC1 evitó los defectos relacionados con la edad en la cetogénesis.

Conclusiones:

• mTORC1 es un regulador crítico de la cetogénesis hepática y la actividad de PPARα.
• La señalización de mTORC1 juega un papel importante en el deterioro de la función hepática relacionado con la edad.
• La orientación de mTORC1 puede ofrecer estrategias terapéuticas para la disfunción metabólica en el envejecimiento del hígado.