c-Jun La fosforilación N-terminal antagoniza el reclutamiento del complejo represor Mbd3/NuRD

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología celular Biología celular.
• Investigación de Investigación del Cáncer.

Sus antecedentes:

• La actividad de la proteína activadora 1 (AP-1), regulada por factores de transcripción como c-Jun, es crucial para la proliferación celular intestinal y la tumorigénesis.
• Las kinasas amino-terminales de Jun (JNKs) fosforilan c-Jun, mejorando la actividad transcripcional de AP-1, pero los mecanismos moleculares subyacentes siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo molecular por el cual la fosforilación N-terminal de c-Jun regula la transcripción del gen diana AP-1.
• Investigar el papel de Mbd3 y el complejo represor NuRD en la regulación génica mediada por c-Jun en el contexto intestinal.

Principales métodos:

• Los ensayos de coinmunoprecipitación evalúan las interacciones proteicas entre los componentes c-Jun, Mbd3 y NuRD.
• Secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) para identificar los genes diana del AP-1 y evaluar las modificaciones de las histonas.
• La deleción condicional de genes en ratones (Mbd3 y c-Jun) para estudiar la función in vivo.
• Análisis de líneas celulares de cáncer de colon y modelos de ratón de tumorigénesis inducida por colitis.

Principales resultados:

• El c-Jun no fosforilado, pero no el N-terminalmente fosforilado c-Jun, interactúa con Mbd3 para reclutar el complejo represor NuRD.
• El agotamiento de Mbd3 en las células de cáncer de colon conduce a un aumento de la acetilación de histonas y la expresión de genes diana AP-1, incluido el marcador de células madre lgr5.5.
• La deleción intestinal específica de Mbd3 en ratones mejora la actividad de c-Jun, promueve la proliferación de células progenitoras y aumenta la susceptibilidad a la tumorigénesis intestinal inducida por la colitis.
• La inactivación de un alelo c-Jun en ratones con deficiencia de Mbd3 invierte la hiperproliferación y reduce la tumorigénesis.

Conclusiones:

• El dominio de transactivación de c-Jun recluta Mbd3/NuRD para reprimir la expresión génica objetivo AP-1.
• La fosforilación N-terminal mediada por JNK de c-Jun alivia la represión mediada por Mbd3/NuRD, aumentando así la transcripción del gen diana.
• Este eje regulador que involucra a c-Jun, Mbd3 y NuRD juega un papel crítico en el control de la proliferación de progenitores intestinales y la tumorigénesis, particularmente en respuesta a la inflamación.