Los HDACs vinculan la respuesta al daño del ADN, el procesamiento de roturas de doble cadena y la autofagia

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología celular Biología celular.
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• La acetilación de proteínas, regulada por las histonas acetiltransferasas (HAT) y las desacetilasas (HDAC), tiene un impacto en la dinámica de la cromatina y en los procesos celulares.
• La respuesta al daño del ADN se basa en puntos de control mediados por las ATM y las ATR.
• El papel preciso de la acetilación en la modulación de la respuesta al daño del ADN sigue siendo incompletamente entendido.

Objetivo del estudio:

• Para investigar cómo la acetilación de proteínas influye en la respuesta al daño del ADN.
• Para aclarar las funciones específicas de HDACs y HATs en el procesamiento de daños en el ADN y la activación del punto de control.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de levadura para estudiar los efectos de la inhibición y la ablación de HDAC.
• Se evaluó la activación de Mec1 (ATR), el procesamiento de ruptura de doble cadena de ADN y la formación de nucleofilamentos de ADN-RFA de una sola cadena.
• Investigó la acetilación y degradación de la proteína de recombinación Sae2 (CtIP) y su relación con la autofagia.

Principales resultados:

• La inhibición o ablación de HDAC afecta específicamente la activación de Mec1 (ATR) de la levadura, el procesamiento de la ruptura de la doble cadena de ADN y la formación de nucleofilamentos de ADN-RFA de una sola cadena.
• Se encontró que la proteína de recombinación Sae2 se acetila y posteriormente se degrada después de la inhibición de HDAC.
• La inhibición de HDAC promovió la degradación de Sae2 a través de la autofagia, influyendo en la sensibilidad al daño del ADN de los mutantes específicos de HDAC (hda1, rpd3).

Conclusiones:

• Los HDAC específicos (Hda1, Rpd3) y un HAT (Gcn5) juegan un papel crítico en la coordinación del punto de control ATR y el procesamiento de ruptura de doble cadena de ADN con la autofagia.
• Estos hallazgos sugieren un mecanismo en el que la acetilación, a través de la actividad de HDAC y HAT, regula la estabilidad cromosómica mediante la integración de las vías de reparación del ADN con los procesos autofágicos.