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Proliferation and Differentiation of Murine Myeloid Precursor 32D/G-CSF-R Cells
Published on: February 21, 2018
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Las mutaciones CREBBP en la leucemia linfoblástica aguda recidivada
Charles G Mullighan1, Jinghui Zhang, Lawryn H Kasper
1Department of Pathology, St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105, USA.
Nature
|March 11, 2011
Resumen
La leucemia linfoblástica aguda recidivante (LLA) es mortal en personas jóvenes. El análisis genético revela mutaciones en CREBBP y otros genes que impulsan la resistencia al tratamiento y la recaída de la enfermedad.
Área de la Ciencia:
- Genética La genética.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Oncología Oncología.
Sus antecedentes:
- La leucemia linfoblástica aguda recidivante (LLA) es una de las principales causas de muerte por cáncer en individuos jóvenes.
- Los factores biológicos subyacentes que contribuyen al fracaso del tratamiento en la ALL no se comprenden bien.
- Estudios previos identificaron alteraciones estructurales del ADN y la evolución genética desde el diagnóstico hasta la recaída en la ALL.
Objetivo del estudio:
- Para identificar nuevas mutaciones en la secuencia de ADN en ALL recurrente.
- Investigar el papel de las alteraciones genéticas en la resistencia al tratamiento y la recaída.
- Para analizar el impacto funcional de las mutaciones identificadas en la regulación génica.
Principales métodos:
- Resecuenciación de 300 genes en muestras de diagnóstico y recaída de 23 pacientes con ALL.
- Análisis de una cohorte extendida de 71 casos de diagnóstico con recaída y 270 casos de leucemia aguda sin recaída.
- Ensayos funcionales para evaluar el impacto de las mutaciones en la acetilación de histonas y la expresión génica.
Principales resultados:
- Se identificaron 52 mutaciones somáticas no sinónimas en 32 genes, incluidas nuevas mutaciones en CREBBP, NCOR1, ERG y SPI1.1.
- Se encontraron mutaciones CREBBP (secuencia o deleción) en el 18,3% de los casos de recaída, que afectan la actividad de la histona acetiltransferasa.
- Se observó que las mutaciones adquiridas en la recaída a veces estaban presentes en los subclones en el momento del diagnóstico, lo que sugiere un papel en la resistencia a la terapia.
Conclusiones:
- Las mutaciones dirigidas a la regulación transcripcional y epigenética, particularmente en CREBBP, son un mecanismo significativo de resistencia en la ALL.
- Estos hallazgos amplían la comprensión de las alteraciones genéticas en la leucemia.
- La identificación de estas mutaciones puede ofrecer nuevas dianas terapéuticas para la ALL recurrente.
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