El interruptor dependiente de DISC1 pasa de la proliferación de progenitores a la migración en la corteza en...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La corticogénesis implica una regulación precisa de la proliferación de células progenitoras y la migración neuronal.
• La función de DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1), un factor de susceptibilidad para los trastornos mentales, en la corticogénesis no se entiende completamente.
• Los mecanismos moleculares precisos que cambian entre la proliferación y la migración siguen siendo difíciles de alcanzar.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el papel de la fosforilación de DISC1 en la regulación de la transición de la proliferación de células progenitoras a la migración neuronal durante la corticogénesis.
• Investigar las interacciones moleculares de DISC1, incluida su interacción con las proteínas GSK3β y el síndrome de Bardet-Biedl (BBS).
• Determinar cómo los eventos específicos de fosforilación en DISC1 influyen en su función en el desarrollo neuronal.

Principales métodos:

• Utilizó modelos de ratón para estudiar la corticogénesis.
• Se investigó la fosforilación de DISC1 en la serina 710 (S710).
• Interacciones examinadas entre las proteínas DISC1, GSK3β y BBS utilizando manipulación genética y ensayos bioquímicos.
• Evaluó los efectos de la eliminación de DISC1 y de mutantes específicos de DISC1 (fosforados y fosfo-mimicos) en la proliferación y migración celular.

Principales resultados:

• El DISC1 no fosforilado interactúa con GSK3β para regular la señalización Wnt, manteniendo la proliferación de células progenitoras.
• La fosforilación de DISC1 en S710 recluta proteínas BBS para el centrosoma, promoviendo la migración neuronal.
• La pérdida de BBS1 afecta específicamente a la migración, mientras que la eliminación de DISC1 afecta tanto a la proliferación como a la migración.
• El mutante DISC1 con fosfato muerto rescata la proliferación, y el mutante fosfato-mímico rescata la migración, confirmando la función del interruptor.

Conclusiones:

• DISC1 juega un doble papel en la corticogénesis, regulando tanto la proliferación de progenitores como la migración neuronal.
• La fosforilación de DISC1 en S710 actúa como un interruptor molecular crítico, en la transición de la proliferación a la migración.
• Este mecanismo de conmutación dependiente de la fosforilación que involucra a las proteínas DISC1 y BBS es crucial para el desarrollo adecuado del cerebro y puede tener implicaciones para los trastornos mentales.