Las estructuras del receptor de adenosina A2A ligado al agonista revelan características comunes de la activación del...

Área de la Ciencia:

• Biología Estructural Biología estructural.
• Farmacología Farmacología.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• Los receptores acoplados a la proteína G (GPCR), al igual que los receptores de adenosina y los β-adrenoceptores, comparten motivos estructurales y activan las proteínas G intracelulares al unirse al agonista.
• Estudios previos sobre los β-adrenoceptores sugirieron la importancia de los residuos de la región transmembrana 5 en la unión específica del agonista y la activación del receptor.

Objetivo del estudio:

• Aclarar la base estructural de la unión y activación del agonista en el receptor humano de adenosina A2A (A2A R).
• Para comparar el mecanismo de activación de A2A R con el de los β-adrenoceptores para identificar las características comunes de activación de GPCR.

Principales métodos:

• Se determinaron dos estructuras cristalinas del receptor A2A de adenosina humana termostabilizado (A2A R-GL31) complejo con su agonista endógeno adenosina y un agonista sintético (NECA).
• Se analizaron las interacciones de unión de ligandos, centrándose en las funciones de los sustituyentes agonistas (adenina y ribosa) y los residuos de los receptores.
• Comparó las estructuras A2A R obtenidas con las estructuras β-adrenoceptoras existentes.

Principales resultados:

• Las estructuras A2A R representan un estado intermedio entre las conformaciones inactivas y activas, con oclusión parcial del sitio de unión a la proteína G por la hélice transmembrana 6.
• La unión del agonista implica interacciones de la fracción de adenina con residuos de receptores similares a la unión inversa del agonista, mientras que el grupo de ribosa forma contactos polares y no polares en lo profundo de la bolsa.
• El agonista inverso ZM241385 impide estéricamente los cambios conformacionales en la hélice transmembrana 5, lo que explica su agonismo inverso.

Conclusiones:

• La unión de los agonistas a A2A R implica interacciones específicas que inician la activación del receptor, que difiere de la unión inversa del agonista.
• Las comparaciones estructurales sugieren que la contracción inducida por ligando de la bolsa de unión a través del movimiento hacia adentro de las hélices 3, 5 y 7 es un mecanismo conservado para la activación de GPCR.
• Estos hallazgos proporcionan un marco estructural para comprender la activación de GPCR y para diseñar nuevas terapias dirigidas a los receptores de adenosina.