Las predicciones precisas de las energías libres de la solvación no polar requieren una consideración explícita de la...

Área de la Ciencia:

• Química computacional es la química computacional.
• La biofísica es la biofísica.
• Modelado molecular y modelado molecular.

Sus antecedentes:

• Los métodos de solución continua son ampliamente utilizados para aproximar los cálculos de energía libre en química computacional.
• Estimar los cambios de energía libre de la solución no polar durante la unión proteína-ligando es crucial para comprender las afinidades de unión.
• La precisión de estos métodos puede estar limitada por su representación simplificada de las interacciones del disolvente.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la precisión de diferentes métodos de disolución en el continuo para estimar los cambios de energía libre de disolución no polar para la unión proteína-ligando.
• Investigar el impacto de la exposición al disolvente en el sitio de unión en el rendimiento de estos métodos.
• Identificar las limitaciones de los métodos de continuo actuales y sugerir posibles mejoras.

Principales métodos:

• Se evaluaron tres métodos de disolución del continuo: el modelo de continuo polarizado (PCM), la cavidad y la dispersión (CD) y el área de superficie accesible al disolvente (SASA).
• Utilizó la integración termodinámica de doble desacoplamiento como un punto de referencia riguroso.
• Se estudiaron cuatro complejos proteína-ligando (ferritina-fenol, análogo de avidina-biotina, tripsina-2-aminobenzimidazol, galectina-3-galactosida) con exposición al disolvente en diferentes sitios de unión.

Principales resultados:

• Los métodos de continuo proporcionaron energías libres de solvación no polares razonablemente precisas para los sitios de unión ocultos (ferritina, avidina) cuando se aplicó la exclusión de agua.
• No se obtuvieron estimaciones precisas para los sitios de unión expuestos al disolvente (tripsina, galectina-3), independientemente de la configuración de exclusión de agua.
• Se observaron discrepancias significativas (hasta 200 kJ / mol absoluto, 75 kJ / mol relativo) en las estimaciones de energía de unión entre diferentes métodos de continuo.

Conclusiones:

• Los métodos de solvación continua no pueden predecir con precisión las energías libres de unión para sistemas con una exposición significativa al disolvente debido a la falta de hidratación microscópica e información entrópica.
• Los métodos actuales pueden conducir a predicciones de afinidad de unión no confiables, con grandes variaciones dependiendo del método elegido.
• La incorporación de información explícita sobre la exposición al disolvente o la hidratación es prometedora para mejorar los modelos de solvación continua.