La pantalla de RNAi identifica Brd4 como un objetivo terapéutico en la leucemia mieloide aguda

Área de la Ciencia:

• La epigenética es la epigenética.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• Hematología Hematología.

Sus antecedentes:

• Las células cancerosas manipulan los reguladores epigenéticos para la expresión génica oncogénica.
• Dirigirse a las vías epigenéticas es prometedor, pero limitado por la comprensión incompleta de las dependencias específicas del cáncer.
• La leucemia mieloide aguda (LMA) a menudo presenta estados cromatínicos aberrantes.

Objetivo del estudio:

• Identificar las vulnerabilidades epigenéticas en la LMA utilizando un enfoque de cribado no sesgado.
• Investigar el papel de los reguladores de la cromatina en el mantenimiento de la enfermedad LMA.
• Evaluar el potencial terapéutico de dirigirse a las vulnerabilidades identificadas.

Principales métodos:

• Cribado de pequeños ARN de horquilla (shRNAs) dirigidos a los reguladores de la cromatina en un modelo de ratón con LMA.
• Utilizando el inhibidor de moléculas pequeñas JQ1 para suprimir la bromodomaína que contiene 4 (Brd4).
• Evaluación de los efectos antileucémicos in vitro e in vivo, incluidos los efectos sobre las células madre de la leucemia y las muestras de LMA humana.

Principales resultados:

• Bromodomain-contiene 4 (Brd4) fue identificado como crítico para el mantenimiento de la LMA.
• La supresión de Brd4 usando shRNAs o JQ1 indujo efectos antileucémicos robustos y diferenciación mieloide terminal.
• JQ1 demostró una amplia actividad en diversos subtipos de LMA humana al suprimir la expresión de MYC.

Conclusiones:

• Dirigirse a Brd4 con moléculas pequeñas como JQ1 representa una estrategia terapéutica prometedora para la LMA.
• La inhibición de Brd4 ofrece una forma de suprimir el oncogén MYC en el cáncer.
• La detección de interferencia de ARN (RNAi) es efectiva para descubrir vulnerabilidades epigenéticas para el desarrollo de fármacos.