La señalización AKT/FOXO impone un bloqueo de diferenciación reversible en las leucemias mieloides

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Hematología Hematología.

Sus antecedentes:

• La señalización de AKT se altera con frecuencia en las neoplasias malignas, por lo general mediante la inhibición de los supresores de tumores FOXO.
• Se observa un papel contrastante para la señalización AKT / FOXO en la leucemia mieloide aguda (AML), donde los FOXO son activos en un subconjunto significativo de pacientes.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la señalización AKT/FOXO en el mantenimiento del bloqueo de diferenciación en la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Identificar posibles dianas terapéuticas mediante la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la LMA.
• Explorar la interacción entre FOXO y la señalización JNK / c-JUN en AML.

Principales métodos:

• Análisis de la actividad de FOXO en muestras de pacientes con LMA y un modelo de ratón de LMA inducida por MLL-AF9.
• Manipulación genética de Akt y FoxO1/3/4 en células de leucemia.
• Evaluación del crecimiento de las células leucémicas, la función de las células iniciadoras de la leucemia (LIC), la maduración mieloide y la supervivencia de los animales.
• Análisis de correlación entre la activación de FOXO y la señalización JNK/c-JUN.

Principales resultados:

• Las proteínas FOXO están activas en aproximadamente el 40% de las muestras de pacientes con LMA, independientemente del subtipo genético.
• La activación de Akt o la eliminación de FoxO1/3/4 redujo el crecimiento de las células leucémicas en un modelo de ratón.
• La eliminación combinada de FoxO1/3/4 disminuyó significativamente la función LIC y mejoró la supervivencia.
• La inhibición de FOXO indujo la maduración mieloide y la muerte celular de la LMA.
• La activación de FOXO se correlacionó inversamente con la señalización de JNK/c-JUN; las células resistentes respondieron a la inhibición de JNK.

Conclusiones:

• La señalización FOXO activa juega un papel crucial en el mantenimiento de un bloqueo de diferenciación en la lucha contra el lavado de dinero.
• Dirigirse a la señalización FOXO o JNK / c-JUN puede superar este bloqueo, lo que lleva a la muerte celular de la LMA y a mejores resultados.
• Estos hallazgos revelan una nueva estrategia terapéutica para la LMA dirigida a las vías AKT/FOXO y JNK/c-JUN.