STING es un sensor inmune innato directo del di-GMP cíclico

Área de la Ciencia:

• La inmunidad innata es la inmunidad innata.
• Inmunología molecular inmunología molecular.
• Transducción de señales de transducción de señales.

Sus antecedentes:

• El sistema inmunológico innato utiliza receptores codificados por la línea germinal para detectar moléculas microbianas conservadas, lo que desencadena la producción de citoquinas como los interferones de tipo I (IFN) cruciales para la eliminación de patógenos.
• La detección de ADN citosólico induce la producción de IFN a través de la TANK-binding kinase 1 (TBK1) y el factor regulador de IFN 3 (IRF3).
• STING (estimulador de genes IFN) actúa como un adaptador de señalización, vinculando la detección de ADN citosólico a la vía TBK1-IRF3; los dinucleótidos cíclicos también inducen respuestas IFN dependientes de STING, pero su sensor era desconocido.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el sensor de mamíferos para los dinucleótidos cíclicos.
• Para dilucidar el mecanismo de reconocimiento de dinucleótidos cíclicos en la respuesta inmune innata.
• Investigar el papel de STING más allá de un adaptador de señalización en el contexto de los dinucleótidos cíclicos.

Principales métodos:

• Ensayos vinculantes que utilizan monofosfato de diguanilato cíclico radiomarcado (c-di-GMP) para evaluar la interacción con STING.
• Ensayos de competencia con varios nucleótidos y ácidos nucleicos para determinar la especificidad de unión.
• Mutagenesis de STING para identificar mutaciones que afectan la respuesta dinucleótida cíclica independientemente de la respuesta del ADN.

Principales resultados:

• STING se une directamente a los dinucleótidos cíclicos, específicamente al c-di-GMP.
• Los dinucleótidos cíclicos no etiquetados, pero no otros nucleótidos o ácidos nucleicos, compitieron por la unión a STING.
• Se identificaron mutaciones en STING que deterioran selectivamente la respuesta a los dinucleótidos cíclicos mientras preservan la respuesta al ADN.

Conclusiones:

• STING funciona como un sensor inmune innato directo para los dinucleótidos cíclicos, además de su papel como adaptador de señalización para el ADN citosólico.
• Este hallazgo proporciona una visión mecánica de cómo los dinucleótidos cíclicos derivados de bacterias son detectados por el sistema inmunológico innato del huésped.
• Comprender el doble papel de STING como sensor y adaptador tiene implicaciones para el desarrollo de dinucleótidos cíclicos como adyuvantes de vacunas e inmunoterapéuticos.