Una mutación de la línea germinal MITF defectuosa en la SUMOilación predispone al melanoma y al carcinoma renal

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• No hay factores ambientales o fenotípicos comunes que vinculen el melanoma y el carcinoma de células renales (CCR).
• Los factores de riesgo conocidos para el melanoma incluyen la exposición al sol y la pigmentación, mientras que los riesgos de RCC incluyen el tabaquismo y la obesidad.
• Una predisposición genética se sugiere por la co-ocurrencia de melanoma y RCC en pacientes.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF, por sus siglas en inglés) en la predisposición genética a la co-ocurrencia de melanoma y CCR.
• Identificar variantes genéticas específicas dentro del MITF asociadas con un mayor riesgo de cáncer.

Principales métodos:

• Análisis de genotipado para identificar las sustituciones de error de sentido de la línea germinal MITF.
• Ensayos funcionales para evaluar el impacto de las variantes de MITF en las interacciones de transcripción y proteínas.
• Perfiles de expresión génica y ensayos basados en células para evaluar el potencial tumorigénico.

Principales resultados:

• Se encontró una sustitución de error de sentido de la línea germinal en MITF (Mi-E318K) con mayor frecuencia en pacientes con melanoma, CCR o ambos.
• Los portadores de Mi-E318K tenían un riesgo cinco veces mayor de estos cánceres.
• La mutación alteró la SUMOilación del MITF, mejoró la unión del MITF al promotor HIF1A y aumentó su actividad transcripcional.
• Mi-E318K promovió el crecimiento celular, la proliferación, la inflamación, la clonogenicidad, la migración y la invasión.

Conclusiones:

• La variante MITF Mi-E318K confiere una predisposición genética significativa al melanoma y al CCR.
• Esta variante afecta el papel del MITF en la transcripción y la SUMOilación, contribuyendo a la tumorigénesis.
• Los hallazgos ofrecen información sobre los vínculos moleculares entre la SUMOilación, la transcripción y el desarrollo del cáncer.