Las estructuras del exportador de drogas múltiples AcrB revelan un bolsillo proximal de unión de drogas en múltiples...

Área de la Ciencia:

• Microbiología Microbiología.
• Biología Estructural Biología estructural.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• AcrB es un transportador multidroga clave en las bacterias Gram-negativas, crucial para la tolerancia a los antibióticos.
• AcrB funciona como parte de un complejo tripartito con AcrA y TolC.
• Estudios previos identificaron sitios de unión para algunos fármacos en la región del clúster de fenilalanina.

Objetivo del estudio:

• Para determinar las estructuras cristalinas de AcrB unido a las drogas de alta masa molecular rifampicina y eritromicina.
• Para dilucidar el mecanismo de unión del fármaco e identificar bolsas de unión distintas dentro de AcrB.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para obtener estructuras de AcrB complejo con rifampicina y eritromicina.
• El análisis de las estructuras cristalinas reveló sitios e interacciones de unión de fármacos.

Principales resultados:

• Se identificaron dos bolsillos de unión multisite discretos a lo largo del canal intramolecular de AcrB: un bolsillo proximal y un bolsillo distal (región de clúster de fenilalanina).
• Las drogas de alta masa molecular se unen secuencialmente: primero a la bolsa proximal en el estado de acceso, luego a la bolsa distal a través de un mecanismo peristáltico.
• Los fármacos de baja masa molecular pasan por alto la bolsa proximal y se unen directamente a la bolsa distal.

Conclusiones:

• AcrB posee dos bolsillos de unión distintos, lo que explica su amplio reconocimiento de sustrato.
• Un mecanismo peristáltico que involucra movimientos de subdominio facilita el transporte de fármacos de alta masa molecular.
• Comprender el mecanismo de unión de AcrB ofrece información sobre la resistencia a los antibióticos y el desarrollo de fármacos.