Estudio mecánico cuántico/mecánico molecular sobre el mecanismo de la reacción enzimática de Baeyer-Villiger

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Enzimología Enzimología.

Sus antecedentes:

• La ciclohexanona monooxigenasa (CHMO, por sus siglas en inglés) cataliza la reacción de Baeyer-Villiger.
• Comprender el mecanismo enzimático es crucial para la ingeniería enzimática y el diseño de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo de reacción de CHMO utilizando métodos combinados de mecánica cuántica / mecánica molecular (QM / MM).
• Investigar el papel de los residuos y cofactores clave en la eficiencia catalítica y enantioselectividad de CHMO.

Principales métodos:

• Optimizaciones de geometría QM/MM y cálculos de trayectoria de reacción utilizando la teoría funcional de densidad (B3LYP/TZVP).
• Simulaciones de dinámica molecular QM/MM y cálculos de energía libre a nivel semiempírico OM3/CHARMM.
• Reoptimizaciones de la fase gaseosa de la región mecánica cuántica.

Principales resultados:

• El complejo enzima-reactivo presenta una C4a-peroxiflavina desprotonada estabilizada por Arg-329 y NADP ((+).
• La reacción procede a través de un intermedio aniónico de Criegee con barreras de energía de ~9 kcal/mol para la adición inicial y ~7 kcal/mol para la formación de lactona.
• Arg-329 y NADP (((+) son críticos para la eficiencia catalítica de CHMO.
• Los cálculos QM/MM reproducen con éxito la (S) -enantioselectividad experimentalmente observada para la oxidación de 4-metilciclohexanona.

Conclusiones:

• El estudio QM / MM proporciona información detallada sobre el mecanismo de reacción de Baeyer-Villiger catalizado por CHMO.
• Los estados de transición e intermedios identificados resaltan la importancia del microambiente de la enzima.
• Los hallazgos racionalizan la enantioselectividad específica del sustrato observada en las reacciones de OCMH.