Decodificación de alto rendimiento de la eficacia y resistencia de fármacos antitripanosómicos

Área de la Ciencia:

• Parasitología Parasitología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• La quimioterapia específica de la enfermedad para la tripanosomiasis humana africana (HAT) surgió hace un siglo.
• Las terapias HAT actuales se basan en fármacos desarrollados a partir de tintes selectivos y compuestos de arsénico.
• Los mecanismos de acción selectiva del fármaco y la resistencia en HAT siguen siendo en gran medida desconocidos, lo que dificulta el desarrollo de nuevas terapias.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos moleculares de acción y resistencia para los cinco fármacos actuales para la tripanosomiasis humana africana (HAT).
• Identificar nuevos genes, transportadores, orgánulos y vías metabólicas involucradas en la eficacia de los fármacos antitripanosómicos.
• Proporcionar una base para el diseño racional de terapias HAT mejoradas y estrategias para combatir la resistencia a los medicamentos.

Principales métodos:

• Se realizaron pantallas de secuenciación de dianas de interferencia de ARN a escala genómica (RIT-seq) utilizando cinco fármacos HAT distintos en el Trypanosoma brucei.
• Se investigaron interacciones específicas entre fármacos y genes para identificar actores moleculares en la absorción, activación y acción de fármacos.
• Se analizaron los patrones de resistencia cruzada para comprender los mecanismos de resistencia compartida.

Principales resultados:

• RIT-seq identificó a importadores de fármacos conocidos y un activador pro-droga, junto con más de cincuenta genes no reconocidos previamente vinculados a la acción del fármaco.
• La familia de la glicoproteína de superficie invariante 75 (ISG75) estuvo implicada en la absorción de suramina, con el complejo AP1 y las vías lisosómicas contribuyendo a su acción.
• La ubiquinona, las ATPasas de tipo P H(+), la tripanotiona, las quinasas y las acuagliceroporinas se relacionaron con la acción y la resistencia de los nitro fármacos, la pentamidina y el melarsoprol.

Conclusiones:

• Este estudio proporciona una visión molecular sin precedentes sobre el modo de acción de los fármacos HAT actuales.
• Los mecanismos identificados de eficacia y resistencia a los fármacos allanan el camino para el diseño racional de fármacos y la lucha contra la resistencia.
• Los avances en la comprensión de los objetivos de los fármacos y las vías de resistencia son cruciales para el desarrollo de terapias HAT de próxima generación.