La diferente flexibilidad de las cinasas c-Src y c-Abl regula la accesibilidad de una conformación inactiva drogable

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Molecular.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• c-Src y c-Abl son proteínas cinasas estrechamente relacionadas y objetivos anticancerígenos significativos.
• Estas quinasas exhiben una sensibilidad diferencial al imatinib, un fármaco anticancerígeno.
• El imatinib se une selectivamente a una conformación inactiva de la quinasa (DFG-out).

Objetivo del estudio:

• Investigar la transición conformacional del DFG en c-Src y c-Abl.
• Para aclarar la base molecular de la selectividad diferencial de imatinib entre c-Src y c-Abl.

Principales métodos:

• Simulaciones extensas de dinámica molecular.
• Cálculos de energía libre.
• Calorimetría de titulación isotérmica.

Principales resultados:

• Superficies de energía libre reconstruidas para las transiciones DFG-in a DFG-out en c-Src y c-Abl.
• Se identificaron perfiles de flexibilidad distintos entre c-Src y c-Abl.
• Se ha demostrado una estabilidad variable de la conformación DFG-out para cada quinasa.

Conclusiones:

• La flexibilidad diferencial de c-Src y c-Abl influye en la estabilidad de conformación DFG-out.
• La flexibilidad de la quinasa es un determinante clave de la selectividad del imatinib.
• La comprensión de estas dinámicas puede informar el diseño de inhibidores de la quinasa más selectivos.