La mutación de IDH afecta la desmetilación de la histona y da como resultado un bloqueo a la diferenciación celular

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• La epigenética es la epigenética.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones recurrentes en isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) e IDH2 se encuentran en varios tipos de cáncer, incluidos los gliomas y la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Estas enzimas IDH mutantes poseen una nueva función: producir 2-hidroxiglutarato (2HG) a partir del α-cetoglutarato.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de los mutantes de IDH productores de 2HG en la prevención de la desmetilación de la histona.
• Para determinar si la inhibición de la desmetilación de histonas contribuye a la diferenciación celular bloqueada en las células no transformadas.

Principales métodos:

• Análisis de muestras tumorales de pacientes con glioma para perfiles de expresión génica y metilación de histonas.
• Experimentos in vitro utilizando IDH mutante o 2HG permeable a las células para evaluar la diferenciación de los adipocitos.
• Transfección estable de IDH mutante en astrocitos inmortalizados y monitoreo de la metilación de histonas.
• La supresión de la interferencia de ARN de KDM4C para evaluar su papel en la diferenciación.

Principales resultados:

• Las mutaciones de IDH en gliomas se correlacionan con la expresión génica de las células progenitoras y el aumento de la metilación de histonas.
• La introducción de IDH o 2HG mutantes bloqueó la diferenciación de los adipocitos, aumentando las marcas de histona represiva.
• La expresión estable de la IDH mutante en los astrocitos condujo a una acumulación progresiva de la metilación histónica.
• KDM4C, una desmetilasa H3K9 inhibida por 2HG, fue inducida durante la diferenciación, y su supresión bloqueó la diferenciación.

Conclusiones:

• El 2HG producido por la IDH mutante inhibe la desmetilación de la histona.
• La inhibición de la desmetilación de la histona es suficiente para bloquear la diferenciación de las células no transformadas.
• Estos hallazgos aclaran un mecanismo por el cual las mutaciones de IDH contribuyen a la tumorigénesis.