Un punto de control de diferenciación limita la auto-renovación de las células madre hematopoyéticas en respuesta al...

Área de la Ciencia:

• La hematopoyesis es la hematopoyesis.
• Biología de las células madre Biología de las células madre
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La auto-renovación de las células madre es crucial para la homeostasis de los tejidos, pero está fuertemente regulada.
• La desregulación de las respuestas de las células madre al daño del ADN está implicada en el envejecimiento y el cáncer.
• Los mecanismos moleculares que controlan las decisiones del destino de las células madre después del daño del ADN no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Identificar los componentes moleculares que regulan la auto-renovación de las células madre hematopoyéticas (HSC) en respuesta al daño del ADN.
• Para aclarar el papel del factor de transcripción de la cremallera de la leucina básica, similar al ATF (BATF) en las respuestas HSC al daño del ADN.

Principales métodos:

• Las pantallas de ARNi in vivo en las células madre hematopoyéticas.
• Análisis de la expresión génica y la inducción de proteínas después de daños en el ADN (irradiación γ, disfunción de los telómeros).
• Evaluación de la auto-renovación, la diferenciación y la acumulación de daño en el ADN del HSC en ratones de tipo salvaje y ratones con deficiencia de BATF.
• Análisis de muestras de médula ósea humana de pacientes con síndrome mielodisplásico.

Principales resultados:

• El factor básico de transcripción de la cremallera de leucina, similar al ATF (BATF) fue identificado como un regulador crítico que limita la autorrenovación de HSC tras el daño del ADN.
• El daño en el ADN induce BATF de una manera dependiente de G-CSF/STAT3, promoviendo la diferenciación linfoide de las HSC.
• La eliminación de BATF mejora la auto-renovación y la función de HSC después del daño del ADN, pero conduce a la acumulación de daños en el ADN.
• La inducción de BATF dependiente del daño del ADN se conserva en los HSC humanos, como se observa en el síndrome mielodisplásico.

Conclusiones:

• Un punto de control de diferenciación dependiente del BATF limita la auto-renovación del HSC en respuesta al daño del ADN.
• BATF juega un papel conservado en el equilibrio de la auto-renovación y la diferenciación de HSC bajo estrés genotóxico.
• Comprender este punto de control ofrece información sobre el envejecimiento y la patogénesis del cáncer.