Las mutaciones de novo reveladas por la secuenciación del exoma completo están fuertemente asociadas con el autismo

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• La neurociencia es la neurociencia.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.

Sus antecedentes:

• Las variaciones raras en el número de copias de novo son factores de riesgo establecidos para el trastorno del espectro autista (TEA).
• El papel de las variantes de nucleótido único de novo (SNV) en el riesgo de TEA requiere una mayor aclaración, en particular su frecuencia en los controles.
• La caracterización de las mutaciones codificantes de novo en individuos no afectados es crucial para interpretar los hallazgos en pacientes con TEA.

Objetivo del estudio:

• Investigar la contribución de las variantes de nucleótido único de novo al riesgo de trastorno del espectro autista (TEA).
• Caracterizar la frecuencia y distribución de las mutaciones de novo en los genes expresados en el cerebro.
• Establecer un método para identificar nuevos genes de riesgo de TEA utilizando tasas de mutación en controles.

Principales métodos:

• Se realizó la secuenciación del exoma entero en 928 individuos, incluidos 200 pares de hermanos fenotípicamente discordantes.
• El análisis se centró en mutaciones de novo altamente disruptivas (nonsense y splice-site) en genes expresados en el cerebro.
• Las tasas de mutación en individuos no afectados se utilizaron para identificar alelos de riesgo estadísticamente significativos.

Principales resultados:

• Las mutaciones de novo altamente disruptivas en los genes expresados en el cerebro se asocian significativamente con el trastorno del espectro autista (TEA) y tienen un gran tamaño de efecto.
• Múltiples SNV independientes de novo en el mismo gen entre probandos no relacionados sirven como indicadores confiables de alelos de riesgo.
• Se observó un raro caso de dos variantes sin sentido independientes en el gen SCN2A en probandos, pero no en controles, un evento estadísticamente improbable.

Conclusiones:

• Las variantes de nucleótido único de novo, particularmente las disruptivas en los genes expresados en el cerebro, representan un factor de riesgo genético significativo para el trastorno del espectro autista (TEA).
• El método desarrollado para identificar alelos de riesgo basado en las tasas de mutación en los controles proporciona un enfoque sólido para descubrir nuevos genes asociados con TEA.
• Investigaciones adicionales sobre genes específicos como el SCN2A pueden aclarar las vías críticas de neurodesarrollo implicadas en el TEA.