La apolipoproteína E controla la integridad cerebrovascular a través de la ciclofilina A

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología Vascular Biología Vascular

Sus antecedentes:

• La apolipoproteína E humana (APOE) tiene tres isoformas: APOE2, APOE3 y APOE4.
• APOE4 es un factor de riesgo genético significativo para la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurológicas.
• La disfunción neurovascular se observa en los portadores de APOE4 y trastornos relacionados, pero los mecanismos subyacentes no están claros.

Objetivo del estudio:

• Para investigar cómo el genotipo APOE influye en la microcirculación cerebral y la integridad de la barrera hematoencefálica (BBB).
• Para dilucidar las vías moleculares involucradas en la disfunción neurovascular asociada a APOE4.

Principales métodos:

• Utilizó modelos de ratones transgénicos APOE, incluidos aquellos con manipulación genética de la ciclofilina A (CypA).
• Examinó los efectos de diferentes isoformas de APOE y la deficiencia de Apoe en la integridad de la BBB y la función neurovascular.
• Investigó el papel de la vía CypA-factor nuclear-κB-matriz-metaloproteinasa-9 (NF-κB-MMP9) en los pericitos.

Principales resultados:

• La expresión de APOE4 y la falta de Apoe murina, pero no APOE2 o APOE3, causó la descomposición de BBB.
• Esta descomposición fue mediada por la activación de una vía proinflamatoria CypA-NF-κB-MMP9 en los pericitos.
• Los defectos vasculares, incluida la reducción del flujo sanguíneo microvascular y cerebral, precedieron a la disfunción neuronal e iniciaron cambios neurodegenerativos.
• El APOE3 secretado por los astrocitos, a diferencia del APOE4, suprime esta vía a través de un receptor de lipoproteínas.

Conclusiones:

• La deficiencia de APOE4 y Apoe induce la descomposición de BBB a través de la vía CypA-NF-κB-MMP9 en los pericitos, lo que lleva a un daño neurovascular.
• Estos defectos vasculares preceden y pueden iniciar procesos neurodegenerativos.
• La ciclofilina A (CypA) se identifica como un objetivo terapéutico clave para mitigar la lesión neurovascular mediada por APOE4 y la posterior disfunción neuronal.