Descubrimiento computacional de inhibidores picomolares del sitio Q ((o) del complejo del citocromo bc1

Área de la Ciencia:

• Química Medicinal La Química Medicinal es el campo de la Química Medicinal.
• Biología Estructural Biología estructural.
• El descubrimiento computacional de fármacos.

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos basado en fragmentos (FBDD) tradicionalmente se basa en el cribado biofísico de bajo rendimiento.
• El complejo del citocromo bc1 es un blanco clave de proteínas de membrana para el desarrollo de fármacos y fungicidas.
• El desarrollo de métodos de cribado de alto rendimiento para las proteínas de membrana es crucial.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un nuevo método de cribado virtual de fragmentos vinculados a farmacóforos (PFVS).
• Para identificar nuevos inhibidores de alta afinidad del complejo del citocromo bc1.
• Demostrar que el PFVS es una alternativa de alto rendimiento al FBDD tradicional.

Principales métodos:

• Desarrollo y aplicación del método de cribado virtual de fragmentos vinculados a farmacóforos (PFVS).
• Ensayos bioquímicos in vitro para determinar las afinidades de unión al inhibidor (Ki).
• Cristalografía de rayos X para dilucidar el modo de unión de los inhibidores.

Principales resultados:

• Identificación de los primeros inhibidores del sitio Q ((o) del complejo del citocromo bc1 en el rango picomolar.
• Logró una mejora de 20.507 veces en la afinidad de unión para el compuesto más potente (4f, Ki = 43.00 pM).
• Se determinó la estructura cristalina de un inhibidor picomolar (4e) unido al complejo de pollo bc1.

Conclusiones:

• El nuevo enfoque PFVS permite un cribado de alto rendimiento para los inhibidores de proteínas de membrana.
• PFVS es independiente de las técnicas de cribado biofísico, superando una importante limitación de FBDD.
• Este estudio presenta un avance significativo en el descubrimiento de inhibidores ultrapotentes para las proteínas de membrana.