La predicción a gran escala y las pruebas de la actividad de las drogas en objetivos de efectos secundarios

Área de la Ciencia:

• Farmacología Farmacología.
• Química computacional es la química computacional.
• Toxicología Toxicología.

Sus antecedentes:

• La identificación de objetivos farmacológicos no intencionados (fuera de los objetivos) vinculados a reacciones adversas a los medicamentos (REA) es difícil utilizando métodos empíricos tradicionales.
• Cientos de proteínas están implicadas en las REA, y los medicamentos pueden interactuar con múltiples objetivos, algunos no relacionados con las métricas convencionales.

Objetivo del estudio:

• Para predecir computacionalmente la actividad de 656 fármacos comercializados en 73 objetivos de "efectos secundarios" no deseados.
• Desarrollar una nueva métrica de asociación para priorizar fuera de los objetivos que mejor explican los efectos secundarios observados.
• Crear una red integral de reacciones adversas de fármaco-objetivo de fármaco.

Principales métodos:

• Utilizó una estrategia computacional para predecir la actividad del fármaco en un conjunto definido de objetivos de efectos secundarios.
• Predicciones validadas a través de bases de datos propietarias y nuevos ensayos experimentales.
• Desarrolló y aplicó una métrica de asociación para vincular los nuevos objetivos fuera del objetivo identificados con ADRs específicos.

Principales resultados:

• Aproximadamente el 50% de las predicciones computacionales se confirmaron experimentalmente, con afinidades que van desde 1 nM a 30 μM.
• Se identificaron nuevas asociaciones de fármaco-objetivo, incluida la inhibición del clorotrianiseno de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como causa del dolor abdominal.
• Validación de la relevancia clínica de las interacciones fuera del objetivo identificadas a través de ensayos de agregación plaquetaria.

Conclusiones:

• El enfoque computacional predice eficazmente los objetivos no deseados de los medicamentos y su asociación con reacciones adversas a los medicamentos.
• Esta estrategia puede identificar nuevos mecanismos subyacentes a las ERA y priorizar los objetivos fuera del objetivo para reducir el riesgo del descubrimiento de fármacos.
• La red desarrollada de reacciones adversas a fármacos objetivo de fármacos ofrece una herramienta valiosa para comprender y mitigar las responsabilidades toxicológicas.