La evolución molecular de la resistencia adquirida al bloqueo dirigido del EGFR en los cánceres colorrectales

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• Los tumores colorrectales inicialmente sensibles al bloqueo del EGFR a menudo desarrollan resistencia.
• Los mecanismos de la resistencia adquirida a los anticuerpos anti-EGFR son poco conocidos.
• A diferencia de los inhibidores de moléculas pequeñas, la resistencia al bloqueo EGFR basado en anticuerpos carece de objetivos genéticos claros.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la hipótesis de que las mutaciones KRAS preexistentes impulsan la resistencia adquirida al bloqueo del EGFR.
• Para determinar si se puede detectar ADN KRAS mutante en la circulación de pacientes tratados con anticuerpos anti-EGFR.
• Explorar la utilidad clínica de la detección no invasiva de las mutaciones KRAS para predecir la resistencia.

Principales métodos:

• Análisis del ADN tumoral circulante (ADNct) para las mutaciones KRAS en pacientes que reciben panitumumab.
• Detección de mutaciones KRAS en suero utilizando técnicas moleculares.
• Modelado matemático para evaluar el tiempo y la expansión clonal de las mutaciones.

Principales resultados:

• Se detectó ADN mutante KRAS en el suero del 38% de los pacientes con tumores de tipo salvaje KRAS inicialmente.
• Se identificaron múltiples mutaciones KRAS distintas en algunos pacientes.
• La aparición de la mutación generalmente ocurrió entre 5-6 meses de tratamiento, lo que sugiere subclones preexistentes.

Conclusiones:

• La aparición de mutaciones KRAS es un mediador clave de la resistencia adquirida al bloqueo del EGFR en el cáncer colorrectal.
• La detección no invasiva de mutaciones KRAS en suero es factible y puede predecir la resistencia.
• Estos hallazgos explican el desarrollo reproducible de la resistencia a las terapias dirigidas.