El origen y la evolución de las mutaciones en la leucemia mieloide aguda

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• La hematopoyesis es la hematopoyesis.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones genómicas generalmente se adquieren después de la iniciación, impulsando la evolución del cáncer.
• La leucemia mieloide aguda (LMA) a menudo se presenta con cariotipos normales y carece de inestabilidad genómica, lo que desafía este modelo.
• Comprender la adquisición de mutaciones en la LMA es crucial para descifrar la evolución clonal.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el origen de las mutaciones en la leucemia mieloide aguda (LMA).
• Para diferenciar entre las mutaciones de eventos previos y posteriores a la iniciación en los genomas de LMA.
• Para dilucidar el proceso de evolución clonal en la LMA con diferentes perfiles citogenéticos.

Principales métodos:

• Secuenciación del genoma completo de muestras de M3-AML (positivo PML-RARA) y de cariotipo normal M1-AML.
• Secuenciación del exoma de células madre / progenitoras hematopoyéticas (HSPC) de individuos sanos.
• Análisis comparativo de paisajes mutacionales en diferentes tipos de células y subtipos de LMA.

Principales resultados:

• La mayoría de las mutaciones en los genomas de la LMA parecen ser adquiridas aleatoriamente en los HSPC antes de la mutación iniciadora.
• La historia mutacional de una célula se establece temprano y se "captura" durante la expansión clonal.
• Unas pocas mutaciones cooperantes adicionales (a menudo 1-2) son suficientes para formar el clon fundador maligno.

Conclusiones:

• Las mutaciones de LMA son en gran medida eventos preexistentes y aleatorios en los HSPC, no solo impulsados por la inestabilidad genómica posterior a la iniciación.
• La expansión clonal "registra" la historia mutacional de la célula fundadora.
• Las subsiguientes mutaciones cooperantes en el clon fundador impulsan la progresión y recaída de la enfermedad.