Un inhibidor selectivo de la desmetilasa jumonji H3K27 modula la respuesta proinflamatoria de los macrófagos

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• La epigenética es la epigenética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las demetilasas de histonas Jumonji (JMJ) regulan la transcripción génica y la herencia epigenética.
• El papel funcional de la actividad de la demetilasa JMJ en las respuestas celulares es poco conocido debido a la falta de inhibidores selectivos.
• La subfamilia KDM6 (JMJD3 y UTX) específicamente desmetila el H3K27me3.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el papel funcional de la subfamilia demetilasa específica de H3K27me3 (KDM6) utilizando un enfoque guiado por la estructura.
• Desarrollar el primer inhibidor de sitio catalítico de molécula pequeña selectivo para la subfamilia JMJ específica de H3K27me3.
• Investigar el papel de JMJD3 y UTX en la regulación de las respuestas inflamatorias.

Principales métodos:

• Diseño de fármacos guiado por la estructura y quimioproteómica.
• Determinación de las estructuras ligandadas para humanos y ratones JMJD3.3.
• Generación y prueba de un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas selectivo para la subfamilia KDM6.
• Evaluación de la eficacia del inhibidor en la reducción de la producción de citoquinas inducida por lipopolisacáridos en los macrófagos humanos.

Principales resultados:

• Nuevos conocimientos estructurales sobre el reconocimiento de cofactores, sustratos e inhibidores por las demetilasas KDM6.
• Desarrollo del primer inhibidor selectivo de moléculas pequeñas dirigido al sitio catalítico de las demetilasas JMJ específicas de H3K27me3.
• Demostración de que el inhibidor se une de una manera novedosa.
• Reducción significativa de la producción de citoquinas proinflamatorias en los macrófagos humanos, dependiente de JMJD3 y UTX.
• Aclaración de la función catalítica de las JMJs específicas de H3K27 en las respuestas inflamatorias.

Conclusiones:

• El estudio resuelve la ambigüedad con respecto a la función catalítica de las JMJ específicas de H3K27 en las respuestas inflamatorias relevantes para la enfermedad.
• El inhibidor de moléculas pequeñas desarrollado proporciona una herramienta valiosa para la intervención farmacológica.
• Estos hallazgos alientan el diseño de inhibidores selectivos para la familia más amplia de JMJ para aplicaciones terapéuticas.