Localización sistemática de variaciones comunes asociadas a enfermedades en el ADN regulador

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• La epigenética es la epigenética.
• Genética Humana Genética Humana.

Sus antecedentes:

• Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado numerosas variantes genéticas no codificantes vinculadas a enfermedades y rasgos comunes.
• Estas variantes a menudo residen en regiones de ADN reguladoras, pero su impacto funcional preciso sigue siendo incompletamente entendido.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las variantes no codificantes dentro de los elementos reguladores del ADN en enfermedades humanas comunes.
• Para identificar objetivos genéticos y mecanismos patógenos asociados con estas variantes.

Principales métodos:

• Análisis de los sitios hipersensibles de la desoxirribonucleasa I (DNasa I) (DHS) como marcadores del ADN regulador.
• Integración de los datos de la variante con la actividad DHS, la expresión génica y la información sobre el estado de la cromatina.
• Métodos computacionales para identificar objetivos genéticos distantes y redes reguladoras.

Principales resultados:

• Las variantes no codificantes asociadas a la enfermedad se concentran en los DHS, con una proporción significativa activa durante el desarrollo fetal.
• Los DHS que contenían variantes estaban vinculados a fenotipos relacionados con la exposición gestacional.
• Se encontraron variantes que perturban los sitios de unión del factor de transcripción, alteran los estados de la cromatina y forman redes reguladoras.
• El enriquecimiento específico del tejido de las variantes identificó tipos de células patógenas para la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple y un rasgo del electrocardiograma.

Conclusiones:

• La variación del ADN regulador juega un papel generalizado en las enfermedades humanas comunes.
• Estos hallazgos proporcionan información patogénica sobre diversos trastornos al vincular las variantes no codificantes con contextos celulares y de desarrollo específicos.