Identificación del sitio de unión NAD(P) H de la UDP-galactopiranosa mutasa eucariota

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• La UDP-galactopiranosa mutasa (UGM) es crucial para la biosíntesis de la galactofuranosa en los microorganismos.
• La UGM es un objetivo farmacológico prometedor para los agentes antifúngicos, antitripanosómicos y antileishmanianos.

Objetivo del estudio:

• Determinar las primeras estructuras cristalinas de UGM complejo con su socio redox NAD(P) H.
• Para dilucidar el mecanismo de unión de NAD(P) H a UGM.
• Identificar oportunidades para el diseño de nuevos fármacos.

Principales métodos:

• Se empleó la cristalografía cinética de proteínas.
• Se obtuvieron estructuras oxidadas y reducidas de Aspergillus fumigatus UGM (AfUGM) con NADPH y NADH.

Principales resultados:

• NAD(P) H se une a AfUGM con su nicotinamida cerca de FAD y la fracción de ADP hacia la solapa del sitio activo.
• La unión de NAD(P) H y el sustrato son mutuamente excluyentes debido a la superposición de sitios de unión.
• Las distintas bolsas para la adenina del NADPH y el uracilo del sustrato sugieren el potencial de los inhibidores de doble sitio.
• Los UGM eucarióticos y bacterianos exhiben diferencias en los sitios de unión NAD(P) H.

Conclusiones:

• Las estructuras determinadas clarifican el mecanismo de unión NAD(P) H en UGM.
• Los hallazgos proporcionan una base estructural para el diseño de nuevos inhibidores dirigidos a UGM.
• Esta investigación abre nuevas vías para el desarrollo de medicamentos antimicrobianos y antiparasitarios que se necesitan con urgencia.