El receptor sensible al calcio regula el inflamatorio NLRP3 a través de Ca2+ y el cAMP

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• Los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) son enfermedades autoinflamatorias causadas por mutaciones en el gen NLRP3.
• La activación del inflamatorio NLRP3 es crucial para la maduración de la interleucina-1β (IL-1β), pero su mecanismo preciso sigue sin estar claro.
• Los modelos existentes para la activación de NLRP3 incluyen eflujo K+, especies reactivas de oxígeno y desestabilización lisosomal.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo molecular de la activación del inflamatorio NLRP3.
• Para entender cómo las mutaciones asociadas con CAPS activan NLRP3.
• Para identificar los reguladores moleculares clave de la activación del inflamatorio NLRP3.

Principales métodos:

• Investigó el papel del receptor de detección de calcio (CASR) en la activación del inflamatorio NLRP3 utilizando modelos murinos.
• Se utilizó el knockdown de la CASR para evaluar su necesidad para la activación del inflamatorio.
• Examinó los efectos de los niveles intracelulares de Ca2+ y AMP cíclico (cAMP) en el ensamblaje y la actividad del inflamatorio NLRP3.
• Se evaluó la afinidad de unión de cAMP al NLRP3 de tipo silvestre y mutante.

Principales resultados:

• La activación de CASR conduce a la activación del inflamatorio NLRP3 a través del aumento de Ca2+ intracelular y la disminución de cAMP.
• Los agonistas de CASR activan el inflamatorio NLRP3 independientemente del ATP exógeno.
• La neutralización de la CASR reduce la activación del inflamatorio por los conocidos activadores NLRP3.
• El aumento del Ca2+ citoplasmático promueve el ensamblaje del inflamatorio y es necesario para la actividad espontánea del NLRP3 asociada al CAPS.
• La disminución de los niveles de cAMP activa de forma independiente el inflamatorio NLRP3 aliviando su unión inhibidora al NLRP3.
• El mutante NLRP3 asociado a CAPS exhibe una menor afinidad de unión al cAMP, lo que lleva a una producción incontrolada de IL-1β.

Conclusiones:

• Ca2+ y cAMP son reguladores moleculares críticos del inflamatorio NLRP3.
• La señalización CASR juega un papel clave en la activación del inflamatorio NLRP3.
• La desregulación de la señalización de Ca2+ y cAMP contribuye a la patogénesis de CAPS.