Los déficits relacionados con el autismo a través de un control traslacional desregulado dependiente de eIF4E

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los trastornos del espectro autista (TEA) están relacionados con la hiperconectividad neuronal y el aumento de la síntesis de proteínas sinápticas.
• El objetivo mamífero de la vía de rapamicina (mTOR) está implicado en los TEA, pero sus mecanismos de control traslacional aguas abajo siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E-binding protein 2 (4E-BP2), un represor aguas abajo de mTOR, en la regulación de la función sináptica y los comportamientos autistas.
• Aclarar los mecanismos de control traslacional de las neuroliginas, proteínas postsinápticas asociadas con los TEA.

Principales métodos:

• Se generaron ratones knockout que carecen del gen 4E-BP2 (Eif4ebp2).
• Se examinaron los efectos del knockout 4E-BP2 y la sobreexpresión del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) en la traducción de la neuroligina.
• Evaluó las relaciones de excitación sináptica a inhibición y comportamientos similares al autismo en ratones.
• Utilizó la inhibición farmacológica de eIF4E y la normalización de los niveles de la proteína neuroligina.

Principales resultados:

• La pérdida de 4E-BP2 o la sobreexpresión de eIF4E aumenta la traducción de la neuroligina.
• Los ratones knockout Eif4ebp2 mostraron una elevada relación de entrada sináptica excitatoria / inhibidora y comportamientos similares al autismo.
• La inhibición farmacológica de eIF4E o la normalización de la neuroligina 1 restauró el equilibrio excitación-inhibición y los comportamientos sociales.

Conclusiones:

• El control traslacional mediado por eIF4E y su represor 4E-BP2 es crítico para regular la síntesis de neuroligina.
• La desregulación de esta vía interrumpe el equilibrio de excitación e inhibición del cerebro, lo que lleva a fenotipos similares a los ASD.
• Dirigirse a la actividad de eIF4E o a niveles específicos de neuroligina puede ofrecer estrategias terapéuticas para los TEA.