La supresión del estrés oxidativo por el β-hidroxibutirato, un inhibidor endógeno de la histona desacetilasa

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Molecular Biología Molecular
• La epigenética es la epigenética.

Sus antecedentes:

• El metabolismo celular, incluidos los niveles de acetil-coenzima A y nicotinamida adenina dinucleótido (NAD(+), influye en la regulación transcripcional a través de la acetilación de histonas.
• Las desacetilasas de histona (HDAC) juegan un papel crítico en la regulación de la expresión génica mediante la eliminación de los grupos acetil de las histonas.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel del cuerpo cetónico d-β-hidroxibutirato (βOHB) en la regulación de la acetilación de la histona.
• Para determinar si βOHB actúa como un inhibidor de los HDAC y afecta la transcripción génica.
• Evaluar el impacto de βOHB en las respuestas celulares y corporales al estrés oxidativo.

Principales métodos:

• Se administró βOHB exógeno a ratones y células.
• Utilizó el ayuno y la restricción calórica para aumentar los niveles endógenos de βOHB.
• Medición de la acetilación global de histonas y cambios en la expresión génica.
• Acetilación evaluada del promotor de genes específicos (FOXO3A, MT2) utilizando el tratamiento βOHB y la depleción HDAC1/2.
• Protección evaluada contra el estrés oxidativo en ratones tratados con βOHB.

Principales resultados:

• El d-β-hidroxibutirato (βOHB) fue identificado como un inhibidor endógeno y específico de las desacetilasas de histona de clase I (HDAC).
• La administración de βOHB exógeno, ayuno o restricción calórica aumentó la acetilación global de histonas en tejidos de ratón.
• Inhibición de HDAC mediada por βOHB correlacionada con cambios transcripcionales globales, incluida la activación de los genes de resistencia al estrés oxidativo FOXO3A y MT2.
• El tratamiento con βOHB aumentó la acetilación de histonas en los promotores Foxo3a y Mt2, lo que condujo a la activación del gen al agotamiento de HDAC1/2.
• Los ratones tratados con βOHB mostraron una protección significativa contra el estrés oxidativo.

Conclusiones:

• Los cuerpos cetónicos, específicamente βOHB, sirven como reguladores metabólicos de la transcripción génica a través de la inhibición de HDAC.
• El aumento de la acetilación de histonas por βOHB modula la expresión de genes críticos involucrados en los mecanismos de defensa celular.
• La administración de βOHB confiere un efecto protector contra el estrés oxidativo, destacando un vínculo entre el estado metabólico y la resiliencia celular.