Las mutaciones del mosaico PPM1D están asociadas con la predisposición al cáncer de mama y de ovario

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los avances en la secuenciación de próxima generación permiten la investigación de variantes genéticas raras en enfermedades comunes.
• Existen desafíos en el diseño del estudio, el análisis de datos y la replicación para los estudios de variantes raras.

Objetivo del estudio:

• Identificar las variantes genéticas raras asociadas con la predisposición al cáncer de mama y de ovario.
• Investigar el impacto funcional de las variantes identificadas.

Principales métodos:

• Secuenciación conjunta de próxima generación de 507 genes de reparación de ADN en 1.150 muestras.
• La estrategia analítica se centró en las variantes de truncamiento de proteínas (PTV).
• Secuenciación de replicación de casos y controles a gran escala en 13.642 individuos.

Principales resultados:

• Las PTV raras en PPM1D se asociaron significativamente con la predisposición al cáncer de mama y de ovario.
• Se encontraron mutaciones de PPM1D PTV en casos (25/7,781) frente a controles (1/5,861).
• Las mutaciones eran un mosaico, agrupadas en el exón final, y condujeron a una mayor supresión de p53 (ganancia de función).

Conclusiones:

• Los raros mosaicos PPM1D PTV aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario.
• Es probable que las mutaciones confieran un efecto de ganancia de función, no de pérdida de función.
• Los hallazgos tienen implicaciones para la detección y el manejo del riesgo de cáncer, y la comprensión de las variantes raras / mosaico en la enfermedad.