Mutaciones promotoras de TERT en el melanoma familiar y esporádico

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El melanoma cutáneo se presenta tanto en formas familiares como esporádicas.
• Los fundamentos genéticos del melanoma, particularmente en los casos familiares, no están completamente aclarados.
• La transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) es un componente clave de la telomerasa, una enzima involucrada en el envejecimiento celular y el cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para identificar mutaciones genéticas asociadas con la susceptibilidad al melanoma en una familia propensa al melanoma.
• Para investigar el impacto funcional de las mutaciones identificadas en la transcripción del gen TERT.
• Determinar la frecuencia y la importancia de las mutaciones promotoras de TERT en el melanoma esporádico, incluidas las formas primarias y metastásicas.

Principales métodos:

• El análisis de vinculación y la secuenciación de alto rendimiento se emplearon para identificar mutaciones en una familia propensa al melanoma.
• Se utilizaron ensayos de genes reporteros para evaluar la actividad transcripcional del promotor TERT con la mutación identificada.
• El cribado del promotor TERT para mutaciones se realizó en líneas celulares de melanoma humano y tejidos tumorales de casos esporádicos.

Principales resultados:

• Se identificó una mutación de la línea germinal segregadora de enfermedades en el promotor TERT en una familia propensa al melanoma.
• Esta mutación creó un nuevo motivo de unión para Ets y factores complejos ternaros (TCF), lo que llevó a un aumento de dos veces en la transcripción de TERT.
• Se encontraron mutaciones somáticas recurrentes de firma ultravioleta en el promotor TERT en un alto porcentaje de líneas celulares de melanoma metastásico (74%) y tejidos tumorales (85%), y en un subconjunto de melanomas primarios (33%).
• La mayoría de las mutaciones somáticas ocurrieron en dos posiciones específicas en el promotor TERT, también generando motivos de unión al factor de transcripción Ets/TCF.

Conclusiones:

• Las mutaciones de la línea germinal en el promotor TERT pueden predisponer a las personas al melanoma.
• Las mutaciones somáticas en el promotor TERT son frecuentes en el melanoma esporádico, particularmente en los casos metastásicos, y están asociadas con daño UV.
• Las mutaciones identificadas de promotores de TERT mejoran la transcripción de TERT mediante la creación de sitios de unión al factor de transcripción, lo que sugiere un papel significativo en la patogénesis del melanoma.