La fosfoproteómica cuantitativa revela que mTORC1 activa de nuevo la síntesis de pirimidina

Área de la Ciencia:

• Biología celular Biología celular.
• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) es un regulador clave del crecimiento celular, el metabolismo, la síntesis de proteínas y la síntesis de lípidos.
• Comprender los efectores aguas abajo de mTOR es crucial para aclarar su papel en la fisiología celular.

Objetivo del estudio:

• Para identificar sustratos y efectores aguas abajo de los dos complejos mTOR utilizando fosfoproteómica cuantitativa.
• Investigar el papel de mTOR en la regulación de la síntesis de novo de pirimidina y la progresión del ciclo celular.

Principales métodos:

• Se empleó la fosfoproteómica cuantitativa para identificar sitios de fosforilación controlados por mTOR en las proteínas.
• Se analizaron sustratos específicos y vías de señalización aguas abajo de mTORC1.

Principales resultados:

• Se encontró que mTOR controla la fosforilación de 335 proteínas.
• CAD (carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase y dihydroorotase), una enzima clave en la síntesis de novo de pirimidina, fue identificada como un sustrato de mTOR.
• mTORC1 indirectamente fosforilado CAD en la serina 1859 (CAD-S1859) a través de la S6 quinasa (S6K).
• La fosforilación de CAD-S1859 promovió la oligomerización de CAD, mejorando de novo la síntesis de pirimidina y facilitando la progresión a través de la fase S del ciclo celular.

Conclusiones:

• mTORC1 juega un papel importante en la estimulación de la síntesis de nucleótidos, específicamente la síntesis de novo de pirimidina, mediante la regulación de la actividad de CAD.
• Esta regulación de la síntesis de nucleótidos por mTORC1 es esencial para controlar la proliferación celular y la progresión de la fase S.