Reorganización estructural del receptor de tipo Toll 8 dimero inducido por ligandos agonistas

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El receptor tipo peaje 7 (TLR7) y el receptor tipo peaje 8 (TLR8) son receptores clave de reconocimiento de patrones involucrados en la inmunidad innata.
• Estos receptores reconocen el ARN monocatenario e inician respuestas inmunes.
• Los agonistas sintéticos dirigidos a TLR7-TLR8 muestran una promesa terapéutica, pero los mecanismos moleculares de reconocimiento y activación del ligando siguen sin estar claros.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar la base molecular del reconocimiento de ligandos y la activación del receptor humano Toll-like receptor 8 (TLR8).
• Determinar los cambios estructurales en TLR8 durante la unión de ligandos y su papel en la señalización.

Principales métodos:

• Se determinaron las estructuras cristalinas de los dímeros humanos TLR8 no ligados y ligados por ligandos.
• Análisis de los reordenamientos estructurales en el dímero TLR8 tras la estimulación.

Principales resultados:

• El reconocimiento de ligandos ocurre en una interfaz de dimerización formada por dos protómeros TLR8.
• La unión de ligandos induce una reorganización significativa del dímero TLR8, acercando los extremos C.
• Se observó una hendidura del bucle entre la repetición 14 rica en leucina (LRR14) y LRR15, con las mitades terminales N y C que permanecen asociadas.

Conclusiones:

• La unión de ligandos desencadena un cambio conformacional en el dímero TLR8, lo que facilita la señalización aguas abajo.
• La reorganización estructural es crucial para la activación de las respuestas inmunes innatas mediadas por TLR8.