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Updated: May 12, 2026

Covalent Fragment Screening Using the Quantitative Irreversible Tethering Assay

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Published on: February 28, 2025

Diseño basado en fragmentos electrófilos de inhibidores reversibles de la cinasa covalente basado en el diseño de los

Rand M Miller¹, Ville O Paavilainen, Shyam Krishnan

¹Chemistry and Chemical Biology Graduate Program, University of California, San Francisco, California 94158, USA.

Journal of the American Chemical Society

|April 2, 2013

Resumen

Los investigadores desarrollaron nuevos inhibidores covalentes reversibles para la MSK1 kinasa. Estos inhibidores se dirigen a las cisteínas no catalíticas, muestran una alta selectividad y bloquean las vías clave de señalización celular, incluida la fosforilación de CREB.

Área de la Ciencia:

Química Medicinal La Química Medicinal es un campo de estudio de la química medicinal.
Biología Molecular Biología Molecular
Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

El diseño de ligandos basado en fragmentos y la orientación covalente son estrategias efectivas para desarrollar inhibidores de la quinasa.
Las cisteínas no catalíticas ofrecen sitios únicos para la modificación covalente selectiva.
MSK1 (mitógeno y la proteína quinasa activada por el estrés 1) es un regulador clave de las respuestas celulares.

Objetivo del estudio:

Combinar el diseño basado en fragmentos con la orientación covalente para desarrollar nuevos inhibidores de MSK1.
Para identificar inhibidores potentes y selectivos del dominio de la quinasa C-terminal de MSK1.
Caracterizar el mecanismo y los efectos celulares de los inhibidores recientemente desarrollados.

Principales métodos:

Utilizó cianoacrilamidas de bajo peso molecular sustituidas por heteroarilo para la formación de enlaces covalentes reversibles.
Empleó estructuras co-cristalinas de rayos X para guiar la elaboración de fragmentos.
Evaluación de la inhibición de la quinasa, la selectividad y la actividad celular, incluida la señalización aguas abajo.

Principales resultados:

Identificados fragmentos electrófilos con alta eficiencia de ligando y selectividad para MSK1.1.
Se ha desarrollado el compuesto 12 (RMM-46), un inhibidor covalente reversible dirigido a las quinasas MSK/RSK.
Se ha demostrado la inhibición nanomolar de la activación celular de MSK y RSK y la fosforilación de CREB.

Conclusiones:

Este estudio informa de los primeros inhibidores covalentes reversibles dirigidos al dominio C-terminal de MSK1.
Los inhibidores desarrollados exhiben una alta potencia, selectividad y bloquean efectivamente la señalización MSK / RSK.
El enfoque de segmentación basado en fragmentos y covalente combinado es una estrategia viable para el desarrollo de inhibidores de la quinasa.

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