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From a Natural Product to Its Biosynthetic Gene Cluster: A Demonstration Using Polyketomycin from Streptomyces diastatochromogenes Tü6028

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Published on: January 13, 2017

Descubriendo las enzimas que catalizan los pasos finales en la biosíntesis de oxitetraciclina

Peng Wang¹, Ghader Bashiri, Xue Gao

¹Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of California Los Angeles, Los Angeles, California 90095, USA.

Journal of the American Chemical Society

|April 30, 2013

Resumen

Dos nuevas enzimas redox, OxyS y OxyR, completan la biosíntesis de oxitetraciclina al catalizar los pasos clave de hidroxilación y reducción. Esta investigación aclara la vía enzimática final para la producción de este importante antibiótico de amplio espectro.

Área de la Ciencia:

La bioquímica es la bioquímica.
Biología Molecular Biología Molecular
Biosíntesis de Productos Naturales de Productos Naturales

Sus antecedentes:

Las tetraciclinas son cruciales antibióticos de amplio espectro definidos por un andamio de cuatro anillos.
Se conoce la biosíntesis del precursor de la oxitetraciclina, la anhidrotetraciclina, pero los pasos posteriores siguen sin caracterizarse.
Comprender la vía biosintética completa es vital para la producción y el descubrimiento de antibióticos.

Objetivo del estudio:

Identificar y caracterizar las enzimas responsables de los pasos finales en la biosíntesis de la oxitetraciclina.
Para dilucidar los mecanismos enzimáticos de hidroxilación y reducción en la conversión de la anhidrotetraciclina en oxitetraciclina.
Para obtener información estructural sobre las enzimas clave involucradas.

Principales métodos:

Ensayos enzimáticos utilizando las enzimas recombinantes purificadas OxyS y OxyR.
Caracterización de las actividades de hidroxilación y reducción.
Identificación del cofactor (F420) para el paso de reducción.
Cristalografía de rayos X de la enzima hidroxilasa (OxyS).

Principales resultados:

Se identificaron dos enzimas redox, OxyS y OxyR, como suficientes para convertir la anhidrotetraciclina en oxitetraciclina.
OxyS realiza hidroxilaciones secuenciales en C6 y C5 con una estereoquímica distinta.
OxyR cataliza la reducción C5a-C11a utilizando el cofactor F420.
La estructura cristalina de OxyS reveló detalles del proceso de hidroxilación en tándem.
Las especificidades del sustrato de la enzima afectan a la proporción de oxitetraciclina y tetraciclina.

Conclusiones:

La vía enzimática para la biosíntesis de la oxitetraciclina ahora está completa con la caracterización de OxyS y OxyR.
OxyS y OxyR son enzimas redox clave esenciales para la producción de oxitetraciclina.
Las ideas estructurales y mecanicistas sobre OxyS avanzan en la comprensión de la biosíntesis de tetraciclina y la función enzimática.

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