La marca de histona H3K36me3 regula la reparación del desajuste del ADN humano a través de su interacción con MutSα

Área de la Ciencia:

• La epigenética es la epigenética.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología del cáncer Biología del cáncer.

Sus antecedentes:

• La reparación del desajuste de ADN (MMR) es crucial para la fidelidad de la replicación.
• Los mecanismos in vivo del MMR humano siguen siendo en gran medida desconocidos.
• La inestabilidad de los microsatélites (MSI) es un sello distintivo de la deficiencia de MMR, que a menudo se observa en los cánceres.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo in vivo de la reparación del desajuste del ADN humano.
• Investigar el papel de las modificaciones epigenéticas en el reclutamiento de MMR.
• Para explicar la causa de la ISM en cánceres sin mutaciones detectables en el gen MMR.

Principales métodos:

• Investigó la interacción entre las marcas de histona y las proteínas MMR in vivo.
• Se utilizó la inmunoprecipitación de cromatina y el análisis genético.
• Las células examinadas carecen de la metiltransferasa SETD2.

Principales resultados:

• La marca de histona epigenética H3K36me3 recluta directamente el complejo hMutSα a la cromatina a través del dominio hMSH6 PWWP.
• El enriquecimiento de H3K36me3 durante las fases G1 y S tempranas asegura la presencia de hMutSα antes de la replicación del ADN.
• Las células deficientes de SETD2 exhiben MSI y una mayor frecuencia de mutación, reflejando los fenotipos deficientes de MMR.

Conclusiones:

• La marca de histona H3K36me3 es esencial para el reclutamiento de proteínas MMR in vivo.
• Esta regulación epigenética proporciona un mecanismo para la vigilancia de la ROR.
• El estudio resuelve la paradoja de la ISM en cánceres con genes de MMR de tipo salvaje.