Las familias RAS y RHO de las GTPasas regulan directamente distintas isoformas de fosfoinositida 3-quinasa

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• La señalización celular de las células.
• Investigación del cáncer Investigación del cáncer.

Sus antecedentes:

• Las proteínas RAS activan fosfoinositidas 3-cinasas tipo I específicas (PI3Ks) como p110α, p110γ y p110δ a través de su dominio de unión RAS (RBD).
• La isoforma p110β de PI3K está involucrada en la señalización del receptor acoplado a la proteína G (GPCR), los cánceres de pérdida de PTEN y la función plaquetaria.
• El mecanismo regulador de la isoforma PI3K p110β por pequeñas GTPasas no estaba claro anteriormente.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la regulación de la isoforma p110β de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K). para investigar la regulación de la isoforma p110β de la fosfoinositida 3-kinasa (PI3K). para investigar la regulación de la isoforma p110β de la fosfoinositida 3-kinasa (PI3K). para investigar la regulación de la isoforma p110β de la fosfoinositida 3-kinasa (PI3K).
• Para identificar las pequeñas GTPasas específicas que interactúan y activan p110β.
• Aclarar el papel de la regulación de p110β en procesos celulares como la quimiotaxis y en modelos de enfermedades como la fibrosis pulmonar.

Principales métodos:

• Investigó la interacción entre RAS y p110β utilizando ensayos bioquímicos.
• Identificó RAC1 y CDC42 como socios de unión para el RBD. de p110β.
• Se utilizaron fibroblastos y modelos de ratón con mutaciones en el RBD p110β para evaluar la actividad de PI3K, quimiotaxis y fibrosis pulmonar.
• Examinó el papel de Dock180/Elmo1 en la mediación de la activación del RAC aguas abajo de los GPCR.

Principales resultados:

• Las proteínas RAS no interactúan ni activan la isoforma p110β de PI3K.
• RAC1 y CDC42, miembros de la subfamilia RHO de pequeñas GTPasas, se unen directamente y activan p110β a través de su RBD.
• Los GPCR señalan a través de Dock180/Elmo1 para activar el RAC, que luego interactúa con p110β en los fibroblastos.
• Los ratones con mutaciones en el RBD p110β mostraron una actividad reducida de PI3K, quimiotaxis defectuosa y resistencia a la fibrosis pulmonar experimental.

Conclusiones:

• Las GTPasas de las familias RAS y RHO regulan diferencialmente distintas isoformas de PI3K.
• RAC1 y CDC42 son activadores directos de la isoforma PI3K p110β.
• La activación de RAC aguas abajo de los GPCR juega un papel crucial en las funciones celulares mediadas por p110β y las respuestas fibróticas.