La autoinflamación impulsada por RIP1 se dirige a IL-1α independientemente de los inflamatorios y RIP3

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Dermatología Dermatología dermatología.

Sus antecedentes:

• La proteína tirosina fosfatasa SHP-1 es vital para la señalización inmune.
• Las mutaciones en SHP-1 están relacionadas con enfermedades inflamatorias, pero los mecanismos no están claros.
• Los ratones con una mutación SHP-1 exhiben un síndrome inflamatorio severo que se asemeja a la dermatosis neutrófila humana.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad inflamatoria SHP-1-dependiente.
• Para identificar los mediadores clave de la inflamación crónica y el daño tisular en ratones Ptpn6 ((spin)).
• Investigar el papel de la proteína 1 que interactúa con los receptores (RIP1) y la señalización inflamatoria en este modelo.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de ratón Ptpn6(spin) con la mutación SHP-1 Tyr208Asn.
• Investigó el papel de la interleucina-1α (IL-1α) e IL-1β en la patogénesis de las enfermedades.
• Se evaluó el impacto de la inhibición farmacológica y genética de RIP1 y RIP3.
• Se analizó la participación de las vías de señalización NF-κB y ERK.

Principales resultados:

• La producción de IL-1α regulada por la proteína 1 que interactúa con los receptores (RIP1) por las células hematopoyéticas media críticamente la inflamación crónica en ratones Ptpn6 ((spin)).
• La señalización del inflamatorio y la IL-1β eran prescindibles para el síndrome inflamatorio observado.
• La IL-1α fue esencial para la exacerbación de la inflamación y el daño tisular después de la microabrasión de la almohadilla del pie.
• Bloqueo farmacológico y genético de RIP1, pero no de RIP3, protegido contra la inflamación inducida por la herida y el daño tisular.
• La producción de citoquinas mediada por RIP1 fue atenuada por la inhibición de NF-κB y ERK.

Conclusiones:

• La inflamación crónica y el daño tisular en ratones Ptpn6 ((spin)) son críticamente dependientes de la producción de IL-1α mediada por RIP1.
• La señalización del inflammasoma y la necroptosis mediada por RIP3 no son factores esenciales de esta enfermedad.
• Un nuevo circuito inflamatorio que involucra la secreción de IL-1α mediada por RIP1, desencadenada por SHP-1 desregulado, impulsa la enfermedad inflamatoria destructiva independientemente de los inflamatorios y la necrosis programada.