La estructura cristalina de NLRC4 revela su mecanismo de autoinhibición

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las proteínas de los receptores similares al dominio de unión y oligomerización de nucleótidos (NLR, por sus siglas en inglés) forman inflamasomasomas al activarse.
• Los mecanismos precisos de autoinhibición de las proteínas NLR no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo de autoinhibición del ratón NLRC4.
• Determinar la base estructural para el estado inactivo de NLRC4.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X para obtener la estructura de forma cerrada del ratón NLRC4.4.
• Análisis bioquímico para investigar las interacciones de dominio y su papel en la autoinhibición.

Principales resultados:

• La estructura cristalina reveló NLRC4 en una conformación cerrada.
• Las interacciones mediadas por difosfato de adenosina (ADP) entre el dominio de unión de nucleótidos (NBD) y el dominio de hélice alada (WHD), y entre el NBD y el dominio helicoidal 2 (HD2) / dominio de repetición rico en leucina (LRR), estabilizan el estado autoinhibido.
• La interrupción de estas interacciones condujo a la activación constitutiva de NLRC4.

Conclusiones:

• NLRC4 es autoinhibido a través de un mecanismo cooperativo organizado por el NBD.
• Las interacciones específicas entre dominios, estabilizadas por ADP, son cruciales para mantener NLRC4 en su estado monomérico inactivo.
• La comprensión de este mecanismo proporciona información sobre las vías de activación del inflamatorio.