Inhibidores de la cinasa shikimato de Mycobacterium tuberculosis: estudios de diseño y simulación de la rotación catalítica

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• La shikimatocinasa (SK) es crucial para las vías metabólicas esenciales en las bacterias patógenas.
• SK está ausente en los seres humanos, por lo que es un objetivo prometedor para el desarrollo de antibióticos selectivos.
• La comprensión de la shikimatocinasa de Mycobacterium tuberculosis (Mt-SK) es clave para el diseño de nuevos antimicrobianos.

Objetivo del estudio:

• Investigar la unión sustrato/producto y la dinámica enzimática en Mt-SK.
• Diseño y ensayo de nuevos análogos de sustrato para la inhibición de Mt-SK.
• Elucidar el mecanismo de expulsión del producto del sitio activo de Mt-SK.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura de Mt-SK complejo con ADP y un inhibidor.
• Diseño y ensayo in vitro de análogos de sustrato.
• Simulaciones de dinámica molecular para estudiar las interacciones enzima-producto.

Principales resultados:

• Estructura cristalina de Mt-SK con ADP y un potente inhibidor resuelto a 2,15 Å.
• Las estrategias de inhibidores dirigidas a los grupos hidroxilo C4/C5 o a la sustitución de aminoácidos C3 reducen el LID y la flexibilidad del dominio de unión.
• La dinámica molecular reveló tres residuos de arginina (Arg117, Arg136, Arg58) que son críticos para la expulsión del producto.

Conclusiones:

• La fijación de la conformación hidroxilo C4/C5 o la sustitución del hidroxilo C3 por un grupo amino son estrategias de inhibición efectivas.
• Los residuos de arginina conservados juegan un papel no reconocido anteriormente en la liberación del producto Mt-SK.
• El dominio de unión del ácido shikimico es vital para la catálisis, guiando el diseño futuro de antibióticos.