Mutaciones de novo en las encefalopatías epilépticas

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• La neurociencia es la neurociencia.
• La pediatría es la medicina de los niños.

Sus antecedentes:

• Las encefalopatías epilépticas son trastornos graves de la epilepsia infantil con causas a menudo desconocidas.
• Los espasmos infantiles y el síndrome de Lennox-Gastaut son formas clásicas y devastadoras de epilepsia de inicio temprano.

Objetivo del estudio:

• Para detectar mutaciones de novo en pacientes diagnosticados con espasmos infantiles y el síndrome de Lennox-Gastaut.
• Identificar las bases genéticas de los trastornos graves de la epilepsia infantil.

Principales métodos:

• Secuenciación de exoma entero de 264 probantes y sus padres.
• Confirmación de 329 mutaciones de novo.
• Análisis de probabilidad para identificar genes intolerantes a la variación funcional.

Principales resultados:

• Se encontró un exceso significativo de mutaciones de novo en genes intolerantes a la variación funcional (P = 2,9 × 10−3).
• Las mutaciones de novo en GABRB3 y ALG13 mostraron una fuerte asociación estadística con la encefalopatía epiléptica (P = 4,1 × 10−10 y P = 7,8 × 10−12, respectivamente).
• Otros genes asociados incluyen CACNA1A, CHD2, FLNA, GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, MTOR y NEDD4L.

Conclusiones:

• Las mutaciones de novo en genes con restricciones evolutivas son una causa significativa de los espasmos infantiles y el síndrome de Lennox-Gastaut.
• Las mutaciones identificadas proporcionan información crítica sobre la etiología genética de las epilepsias infantiles graves.
• El enriquecimiento de mutaciones en conjuntos de genes regulados por la frágil proteína X sugiere una superposición con otros trastornos del desarrollo neurológico como los trastornos del espectro autista.