Mecanismos dependientes del lncRNA de los programas de activación génica regulados por los receptores de andrógenos

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Oncología Oncología.
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• Se conocen las funciones de los ARN largos no codificantes (ARNlnc) en la determinación celular y la homeostasis tisular, pero su función en la transcripción génica no está clara.
• El receptor de andrógenos (AR) regula la identidad y el comportamiento de las células de cáncer de próstata, a menudo actuando de forma independiente de los ligandos en los cánceres refractarios a las hormonas.
• PRNCR1 y PCGEM1 son lncRNAs sobreexpresados en el cáncer de próstata agresivo.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de los lncRNAs PRNCR1 y PCGEM1 en la progresión del cáncer de próstata.
• Para determinar cómo estos lncRNAs interactúan con el receptor de andrógenos.
• Explorar el potencial terapéutico de dirigirse a estos lncRNA en el cáncer de próstata resistente a la castración.

Principales métodos:

• Investigó la unión de PRNCR1 y PCGEM1 al receptor de andrógenos.
• Se utilizó ARN de horquilla corta (shRNA) para dirigirse a estos lncRNA en líneas celulares de cáncer de próstata resistentes a la castración.
• Se evaluó el impacto de la orientación del lncRNA en la activación de genes mediados por AR, la proliferación y el crecimiento del xenogénito tumoral in vivo.

Principales resultados:

• PRNCR1 y PCGEM1 se unen sucesivamente al receptor de andrógenos, mejorando tanto la activación y la proliferación de genes mediados por AR ligando-dependiente como ligando-independiente.
• La unión de PRNCR1 al AR acetilado y DOT1L es necesaria para el reclutamiento de PCGEM1 al AR metilado.
• PCGEM1 facilita el bucle potenciador-promotor a través del reconocimiento de las marcas de proteínas del dominio PHD de pygopus 2.
• Dirigirse a estos lncRNAs con shRNA suprimió significativamente el crecimiento del xenograft tumoral en modelos de cáncer de próstata resistentes a la castración.
• Estos lncRNAs son necesarios para la activación de AR truncada y AR de longitud completa en las células de cáncer de próstata resistentes.

Conclusiones:

• Los lncRNAs PRNCR1 y PCGEM1 sobreexpresados juegan un papel crítico en la mejora de la señalización y la proliferación de AR en el cáncer de próstata agresivo y resistente a la castración.
• Estos lncRNAs son esenciales para la activación de AR independiente del ligando en las células cancerosas de próstata resistentes.
• Dirigirse a PRNCR1 y PCGEM1 ofrece una estrategia terapéutica potencial para el cáncer de próstata resistente a la castración.