El patógeno bloquea la señalización del receptor de muerte del huésped por arginina GlcNAcilación de los dominios de...

Área de la Ciencia:

• Microbiología Microbiología.
• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) es crítica para la homeostasis inmune, la inflamación y la muerte celular.
• Los miembros de la familia de receptores de TNF (TNFR), como TNFR1 y FAS, median estas señales a través de los dominios de muerte.
• Estos dominios interactúan con proteínas adaptadoras como TRADD y FADD para desencadenar la señalización aguas abajo.

Objetivo del estudio:

• Identificar el mecanismo por el cual el Escherichia coli enteropatogénico (EPEC) inhibe la señalización inmune del huésped.
• Investigar el papel del efector del sistema de secreción EPEC tipo III NleB en la modulación de las vías de recepción de la muerte.
• Para caracterizar la actividad enzimática de NleB y su impacto en la muerte celular del huésped y la inflamación.

Principales métodos:

• Pruebas bioquímicas para determinar la actividad enzimática de NleB.
• Mutagénesis dirigida al sitio para identificar los residuos clave en NleB y los dominios de muerte objetivo.
• Pruebas basadas en células para evaluar la señalización de NF-κB, la apoptosis y la necroptosis.
• Modelos de infección in vivo para evaluar el papel de NleB en la colonización bacteriana.

Principales resultados:

• NleB posee actividad de transferasa de N-acetilglucosamina (GlcNAc), modificando una arginina conservada en los dominios de muerte de proteínas que incluyen TRADD, FADD, RIPK1 y TNFR1.1.
• Esta GlcNAcilación inactiva los dominios de la muerte, impidiendo las interacciones esenciales proteína-proteína y el ensamblaje de complejos de señalización como el complejo TNFR1 y DISC.
• Se observó una alteración de la señalización de TNF, NF-κB, apoptosis y necroptosis en las células infectadas por EPEC.
• La actividad de la GlcNAc transferasa de NleB fue esencial para la colonización de EPEC en un modelo de ratón.

Conclusiones:

• NleB de EPEC inhibe directamente las vías de señalización TNFR y FAS del huésped a través de una nueva modificación post-traduccional (GlcNAcilación) de los dominios de muerte.
• Esta estrategia bacteriana contrarresta eficazmente las respuestas inmunes del huésped, incluida la inflamación y la muerte celular.
• El descubrimiento de la actividad de la arginina GlcNAc transferasa de NleB revela un nuevo mecanismo de patogénesis bacteriana y una forma poco apreciada de modificación de proteínas.