Deterioro del metabolismo del colesterol y aumento de la aterosclerosis en ratones mutantes del reloj

Área de la Ciencia:

• Biología Cardiovascular Biología Cardiovascular
• Cronobiología cronobiología.
• Enfermedad metabólica enfermedad metabólica.

Sus antecedentes:

• El reloj circadiano es un factor de transcripción clave que regula los ritmos circadianos.
• El papel de Clock en la homeostasis del colesterol plasmático y la aterosclerosis sigue sin estudiarse.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de la proteína del reloj en la regulación de los niveles de colesterol en el plasma.
• Para determinar el impacto del reloj en el desarrollo de la aterosclerosis.
• Para dilucidar los mecanismos moleculares subyacentes a la influencia del reloj en el metabolismo de los lípidos y la aterogénesis.

Principales métodos:

• Se utilizaron tres modelos de ratón distintos con una proteína mutante de reloj dominante-negativa (Reloj ((Δ19/Δ19)).
• Realizó análisis fisiológicos y moleculares detallados de lípidos plasmáticos, composición de lipoproteínas y expresión génica en el intestino y los macrófagos.
• Se ha investigado la absorción de colesterol, el ensamblaje de lipoproteínas, la expresión de los receptores de los macrófagos y el eflujo de colesterol.

Principales resultados:

• Reloj ((Δ19/Δ19) los ratones exhibieron colesterol plasmático significativamente elevado debido al aumento de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B48.
• El aumento de la absorción intestinal del colesterol, indicado por la expresión regulada al alza de genes clave (NPC1L1, ACAT1, MTP), contribuyó a la hipercolesterolemia.
• La disfunción de los macrófagos, caracterizada por un aumento de la absorción de lipoproteínas modificadas y un deterioro del eflujo de colesterol (debido a la baja expresión de ABCA1), promovió aún más la aterosclerosis.

Conclusiones:

• Dominant-negativo La proteína del reloj agrava la aterosclerosis al aumentar la absorción del colesterol intestinal y deteriorar el manejo del colesterol en los macrófagos.
• La actividad del reloj circadiano es esencial para mantener un colesterol bajo en el plasma y prevenir la aterogénesis en ratones.
• El reloj regula la expresión del macrófago ABCA1 a través del factor de transcripción aguas arriba 2 (UTF2).