Cribado de arritmias inducidas por fármacos [corregido] utilizando cardiomiocitos derivados de células madre...

Área de la Ciencia:

• Farmacología Cardiovascular Farmacología Cardiovascular
• Biología de las células madre Biología de las células madre
• Desarrollo de Drogas Desarrollo de Drogas.

Sus antecedentes:

• La arritmia inducida por fármacos es una de las principales causas de fracaso en el desarrollo de fármacos.
• Los actuales métodos preclínicos de detección de cardiotoxicidad tienen limitaciones.
• Los cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC-CMs) ofrecen similitud funcional con las células primarias y escalabilidad.

Objetivo del estudio:

• Para evaluar hiPSC-CMs combinado con un sistema de matriz de microelectrodos de baja impedancia (MEA) para el cribado de cardiotoxicidad preclínica.
• Mejorar las pruebas de detección de arritmias inducidas por fármacos estándar de la industria.
• Para identificar los efectos de los medicamentos y los factores de riesgo subyacentes para la arritmia.

Principales métodos:

• Las respuestas farmacológicas de los hiPSC-CM se evaluaron utilizando un sistema de MEA de baja impedancia.
• Se probó un panel de medicamentos bien caracterizados, incluidos los bloqueadores conocidos de hERG.
• Las respuestas fueron monitoreadas en cuerpos embrionarios palpitantes a los 65-95 días después de la inducción.

Principales resultados:

• hiPSC-CMs recapitulaban con precisión los efectos conocidos de los fármacos, incluidas las respuestas torsadogénicas a los bloqueadores de hERG como el sotalol y la quinidina.
• El ensayo MEA/hiPSC-CM identificó correctamente los bloqueadores de hERG falsos negativos y falsos positivos.
• Se observaron despolarizaciones posteriores tempranas y latidos ectópicos en hiPSC-CMs tratadas con fármacos, consistentes con los hallazgos clínicos y de modelos animales.

Conclusiones:

• Las arritmias inducidas por fármacos se pueden reproducir y documentar de manera confiable en hiPSC-CMs utilizando MEA.
• El ensayo MEA/hiPSC-CM es una plataforma sensible, robusta y eficiente para la eficacia de los fármacos y la detección de arritmias.
• Este sistema muestra potencial para reducir los costos de desarrollo de fármacos y ofrece ventajas sobre las líneas celulares tradicionales y los modelos animales.