La hiperglucemia diabética activa el CaMKII y las arritmias por glicosilación ligada a O

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Ciencias Cardiovasculares Ciencias Cardiovasculares

Sus antecedentes:

• La proteína quinasa II (CaMKII) dependiente de la calmodulina (Ca2+) /calmodulina juega un papel crucial en la función cardíaca y neuronal.
• La activación crónica de CaMKII está implicada en condiciones patológicas como la insuficiencia cardíaca.
• La diabetes mellitus es un factor de riesgo significativo para las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.

Objetivo del estudio:

• Investigar un nuevo mecanismo que vincula la CaMKII y la señalización hiperglicémica en la diabetes.
• Aclarar el papel de la modificación de la N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) vinculada a O en la actividad de CaMKII durante la hiperglucemia.
• Determinar la contribución de esta vía a la fisiopatología cardíaca en la diabetes.

Principales métodos:

• Investigó la modificación de CaMKII por O-GlcNAc en modelos de humanos, ratas y ratones.
• Se evaluó la activación de CaMKII y la liberación de Ca2+) en el retículo sarcoplásmico de los cardiomiocitos en condiciones de glucosa alta.
• Utilizó la inhibición farmacológica de la señalización O-GlcNAc y la ablación genética de CaMKIIδ.
• Examinó la arritmogénesis en corazones perfusados intactos y modelos animales diabéticos.

Principales resultados:

• La hiperglucemia aguda induce la modificación O-GlcNAc de CaMKII en Ser279, lo que lleva a una activación autónoma.
• Los niveles de CaMKII modificados por O-GlcNAc están elevados en el corazón y el cerebro de individuos y ratas diabéticos.
• El aumento de la glucosa aumenta la liberación espontánea de Ca2+ dependiente de CaMKII en los cardiomiocitos, lo que contribuye a la disfunción cardíaca y las arritmias.
• La inhibición farmacológica o la ablación genética de CaMKIIδ impidieron estos efectos inducidos por la hiperglucemia.
• Las arritmias en animales diabéticos fueron agravadas por la glucosa alta e inhibidas por el bloqueo O-GlcNAc.

Conclusiones:

• La modificación O-GlcNAc de CaMKII representa una nueva vía de señalización activada por la hiperglucemia.
• Esta modificación contribuye a la fisiopatología cardíaca y neuronal en la diabetes.
• Dirigirse a la señalización O-GlcNAc puede ofrecer estrategias terapéuticas para las complicaciones diabéticas que afectan al corazón y al cerebro.