Los dinucleótidos cíclicos desencadenan la fosforilación ULK1 (ATG1) de STING para prevenir la señalización inmune...

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología celular Biología celular.

Sus antecedentes:

• La vía del estimulador de genes de interferón (STING) es crucial para la inmunidad innata, respondiendo al ADN microbiano y propio.
• La activación sostenida de STING puede conducir a enfermedades inflamatorias perjudiciales, lo que requiere mecanismos de control estrictamente regulados.
• Los mecanismos precisos que impiden la transcripción génica persistente dependiente de STING siguen siendo en gran medida desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos moleculares que limitan la activación de la vía STING y previenen la inflamación crónica.
• Identificar los reguladores clave involucrados en la retroalimentación negativa de la señalización STING.

Principales métodos:

• Investigó la localización de STING y la dinámica de activación utilizando la entrega dependiente de la autofagia a los compartimentos endolisomales.
• Se evaluó el papel de la TANK-binding kinase 1 (TBK1), el factor regulador del interferón 3 (IRF3) y NF-κB en la señalización STING.
• Examinó la fosforilación de STING por UNC-51-like kinase (ULK1/ATG1) y su efecto en la función IRF3.
• Estudió la regulación de ULK1 por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y el papel de los dinucleótidos cíclicos (CDN) generados por la cGAMP sintasa (cGAS).

Principales resultados:

• La autofagia entrega STING a los compartimentos endolisomales, lo que lleva a la activación de TBK1 de IRF3 y NF-κB.
• STING es posteriormente fosforilado por ULK1/ATG1, que suprime la actividad de IRF3.
• La activación de ULK1 es desencadenada por CDNs y ocurre después de su disociación de AMPK.
• Las CDN, aunque inicialmente promueven la función STING, en última instancia inducen una retroalimentación negativa a través de ULK1, limitando la transcripción mediada por IRF3.

Conclusiones:

• El estudio revela un nuevo bucle de retroalimentación negativa en la señalización STING mediada por la fosforilación ULK1/ATG1.
• Este mecanismo, activado por las CDN, previene la activación excesiva y prolongada de los genes inmunes innatos, evitando así enfermedades inflamatorias letales.
• La comprensión de esta vía reguladora es fundamental para el desarrollo de terapias para los trastornos inflamatorios y autoinmunes.