SHANK3 e IGF1 restauran los déficits sinápticos en las neuronas de pacientes con síndrome de deleción 22q13

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.

Sus antecedentes:

• El síndrome de Phelan-McDermid (PMDS) es un trastorno del desarrollo neurológico causado por deleciones de 22q13.3, que a menudo involucran el gen SHANK3.
• Las mutaciones de SHANK3 están relacionadas con los trastornos del espectro autista (TEA) y la discapacidad intelectual, pero se desconocen los fenotipos celulares en las neuronas PMDS.
• La comprensión de la base molecular de PMDS es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Investigar los fenotipos celulares y moleculares de las neuronas humanas derivadas de individuos con PMDS.
• Para determinar el papel de SHANK3 en la función sináptica en PMDS.
• Identificar posibles estrategias terapéuticas para corregir los déficits sinápticos en el PMDS.

Principales métodos:

• Generación de células madre pluripotentes inducidas (iPS) de pacientes con PMDS y controles sanos.
• Diferenciación de las células iPS en neuronas humanas funcionales.
• Grabaciones electrofisiológicas para evaluar la transmisión sináptica (excitatoria e inhibitoria).
• Análisis de la expresión de SHANK3 y la localización de proteínas de densidad postsináptica.

Principales resultados:

• Las neuronas PMDS exhiben una expresión SHANK3 significativamente reducida.
• Se observaron defectos en la transmisión sináptica excitatoria en las neuronas PMDS, mientras que la transmisión inhibidora permaneció en gran medida no afectada.
• La restauración de la expresión de SHANK3 o el tratamiento con el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) corrigió los déficits sinápticos excitatorios.
• El tratamiento con IGF1 promovió la formación de sinapsis excitadoras maduras.

Conclusiones:

• Las neuronas PMDS tienen un equilibrio de excitación-inhibición interrumpido debido a la deficiencia de SHANK3.
• SHANK3 juega un papel crítico en la función sináptica excitatoria en las neuronas humanas.
• IGF1 representa un objetivo terapéutico potencial para el síndrome de Phelan-McDermid al modular la plasticidad sináptica.