Identificación de las variantes genéticas que afectan a las modificaciones histónicas en las células humanas

Área de la Ciencia:

• La genómica es la genómica.
• La epigenética es la epigenética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las modificaciones de las histonas son marcadores epigenéticos cruciales que regulan la estructura de la cromatina y la expresión génica.
• Los elementos de la secuencia de ADN que controlan la localización genómica precisa de las modificaciones histónicas siguen siendo en gran medida desconocidos.
• Comprender estos elementos reguladores es clave para descifrar la regulación génica y los estados de la cromatina.

Objetivo del estudio:

• Para identificar las variaciones de secuencia de ADN (loci de rasgo cuantitativo) que influyen en las modificaciones de histonas y la ocupación de la ARN polimerasa II (Pol II) en todo el genoma.
• Para investigar la relación entre las variantes de ADN, la unión del factor de transcripción y las modificaciones locales de la cromatina.
• Para determinar si las variantes reguladoras distantes pueden afectar los estados de la cromatina y la expresión génica en los promotores asociados.

Principales métodos:

• Se realizaron estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) en líneas celulares linfoblastoides yoruba (LCL).
• El análisis de los loci de rasgos cuantitativos (QTLs) se utilizó para mapear las variantes que afectan a las modificaciones histónicas, la ocupación de Pol II, la sensibilidad a la desoxirribonucleasa I (DNase I) y el posicionamiento del nucleosoma.
• Se realizaron análisis de correlación para vincular los polimorfismos del sitio de unión del factor de transcripción con las diferencias de modificación de histonas locales.

Principales resultados:

• Cientos de loci de rasgos cuantitativos de todo el genoma (QTLs) que afectan las modificaciones histónicas y la ocupación de Pol II fueron identificados en LCLs.
• Muchas variantes identificadas influyeron simultáneamente en múltiples características de la cromatina, incluidas varias marcas de histona, ocupación de Pol II, sensibilidad a DNase I y posicionamiento del nucleosoma.
• Los polimorfismos del sitio de unión al factor de transcripción generalmente se correlacionaron con las diferencias de modificación de histonas locales, y los factores de transcripción específicos se relacionaron con las modificaciones de histonas inducidas.
• Se encontró que las variantes en las regiones reguladoras distantes alteran con frecuencia la cromatina y la expresión génica en promotores conectados.

Conclusiones:

• La variación de la secuencia de ADN juega un papel importante en la determinación del paisaje de las modificaciones histónicas y los estados de la cromatina.
• Los factores de transcripción específicos y sus polimorfismos de sitios de unión son mediadores clave de las modificaciones de histonas dirigidas por la secuencia de ADN.
• Las variantes genéticas pueden ejercer efectos de largo alcance, influyendo en la cromatina y la expresión génica en los elementos reguladores distantes y sus promotores objetivo.