Las mutaciones de KSR2 se asocian con la obesidad, la resistencia a la insulina y el deterioro de la oxidación del...

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• El metabolismo es el metabolismo.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El supresor de kinasa de Ras 2 (KSR2) es una proteína de andamio intracelular implicada en la señalización celular.
• La deleción de Ksr2 en ratones resulta en obesidad, lo que indica su papel en la homeostasis energética.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el papel de KSR2 en la obesidad humana.
• Para identificar las variantes genéticas en KSR2 asociadas con la obesidad severa de inicio temprano.

Principales métodos:

• Secuenciación de KSR2 en 2.101 individuos con obesidad severa de inicio temprano y 1.536 controles.
• Estudios funcionales en células transfectadas para evaluar el impacto de las variantes de KSR2 en las vías de señalización y la oxidación del sustrato.
• Evaluación clínica de los portadores de mutaciones para los fenotipos metabólicos.

Principales resultados:

• Se identificaron múltiples variantes raras de KSR2 en individuos con obesidad severa.
• Estas variantes interrumpen la vía Raf-MEK-ERK y perjudican la oxidación celular de ácidos grasos y glucosa.
• Los efectos fueron mejorados por la metformina en modelos celulares.
• Los portadores de la mutación mostraron hiperfagia, frecuencia cardíaca baja, tasa metabólica basal reducida y resistencia severa a la insulina.

Conclusiones:

• KSR2 es un regulador crítico de la ingesta de energía, el gasto y la utilización del sustrato en los seres humanos.
• La disfunción de KSR2 contribuye a la obesidad severa y la resistencia a la insulina.
• Dirigirse a las vías mediadas por KSR2 ofrece una estrategia terapéutica potencial para la obesidad y la diabetes tipo 2.